N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了 N-I-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐、制备方法和作为 HIV-I非核苷类抑制剂的应用，属于抗HIV药物

技术介绍
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Viruses,HIV)感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尽管目前随着抗艾滋病药物的种类和数量的增加和高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的普遍实施，使AIDS发病率和死亡率大大降低，但是HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物和新的临床治疗方案。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-I RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。(参见《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12。)二芳基嘧啶(DAPY)类作为新一代HIV-lNNRTIs的代表，表现出极高的抗病毒活性，尤其表现在对耐药突变毒株的抑制作用。其中Etravirine (TMC125)于2008 年被美国FDA批准上市，TMC120和TMC278处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。(参考 (1) De Corte，B. L. From4，5，6，7-tetrahydro-5-methylimidazo (1,4) benzodiazepin-2(IH)-one (TIBO) to etravirine(TMC 125) :fifteen years of research on non-nucleoside inhibitors of HIV-I reverse transcriptase. J. Med. Chem. ,2005, 48,1689-96. (2)Heeres, J. , et al. The medicinal chemistry of the DATA and DAPY series of HIV-I non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIS). Adv. Antiviral Drug Des.，2007，5，213-42· (3)Sax, P. E. FDA approval :etravirine. AIDS Clin·Care·，2008，20，17-8· (4)Seminari，E·，et al. Etravirine for the treatment of HIV infection. Expert Rev.Anti Infect· Ther·，2008，6，427-33. (5)Xuwang Chen，et al. Recent Advances in DAPYs and Related Analogues as HIV-I NNRTIs. Curr. Med. Chem. ，2011，18，359-76.)哌啶取代的新型化合物N-benzyl piperidine证与HIV-1 RT结合的晶体结构研究表明，该类化合物保持了左翼与RT疏水相互作用，以及与KlOl氨基酸形成氢键作用。 同时该类化合物的哌啶氮原子还可以通过“水桥”介导与氨基酸K103形成氢键(K103N是临床上最常见的耐药突变型)，对相应耐药株活性极佳。由于右翼苯环上的亲水取代基伸向RT结合口袋的幵口处，利于增加此类化合物的水溶性。(参考KerteSZ，D.J.，et al. Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-I reverse transcriptase inhibitors. N-Benzyl derivatives with broad potency against resistant mutantviruses. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010，20，4215-8.) 权利要求1. N-I-取代哌啶-4-芳胺类衍生物，其结构通式如下2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环，取代基为H，CN,卤素，NH2, OH, NO2, -CH = CH-CN，任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪烃基，任选含有双键或三键的C1-C6的脂肪酰基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代；Ar2是碳原子数为4-12的芳环或芳杂环，取代基为H，卤素，NH2,0H，NO2, CN，C00H，C00R， CONH2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHR, C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C1-C6的烷胺基；取代基为邻、 间、对位单取代或多取代。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，优选下列之一i.式I 中 Y，Z，W 均为 N ;M 为 CH, C-NH2, C-NHCH3 或 C-OCH3 ；ii.式I 中 Y 为 N ;Z，M 为 CH 为 C-NO2 或 C-NH2 ；iii.式I 中 Y 为 N ;Z 为 CH，C-CH3 ；M 为 N-CH3 ；W 为 C-OH04.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I化合物为下列之一 编号结构式编号结构式5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，合成路线如下6.权利要求5所述的制备方法，合成路线如下7.权利要求5所述的制备方法，合成路线如下8.权利要求5所述的制备方法，中间体的制备方法如下称取0. 37g三聚氯氰溶于15mL无水四氢呋喃中，冰浴搅拌下加入0. 55g无水碳酸钾， 然后加入0. 28g均三甲基苯胺，继续冰浴搅拌3小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入20mL水，二氯甲烷萃取2次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体 II-2粗品，快速柱层析纯化得II-2 ；加入30mL体积比为4 1四氢呋喃、丙酮的混合液于上述白色固体中，搅拌下加入SmL 质量百分比为5%的碳酸氢钠水溶液，然后再加入0. 4g 4-氨基-I-Boc哌啶，油浴30°C反应8小时，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，快速柱层析纯化得II-3 ；将0.22g II-3溶于四氢呋喃中，加入0.2mL甲胺水溶液，50°C油浴5小时，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体II-4a，即为甲胺化产物；将4. 5g II-3溶于50mL无水甲醇中，加入0. 35g钠，加热回流4小时，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体 II-4b，即为甲氧化产物；将本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．Ｎ－１－取代哌啶－４－芳胺类衍生物，其结构通式如下：其中，Ａｒ１和Ａｒ２是取代的芳环或芳杂环；Ｘ为Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＣＨ２，ＮＲ１或ＣＨＲ１；Ｇ为Ｏ或Ｈ；Ｙ，Ｚ，Ｍ，Ｗ各自独立地为Ｎ，ＮＨ，ＮＲ２，ＣＨ或ＣＲ２；上述的Ｒ１，Ｒ２为Ｈ，卤素，ＮＯ２，ＣＮ，ＮＨ２，ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＳＣＨ３，ＣＯＯＲ，ＣＯＮＨ２，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＦ３，ＮＨＣＦ３，Ｃ１－Ｃ６的烷基，Ｃ１－Ｃ６的烷氧基或Ｃ１－Ｃ６的烷胺基；当Ｚ和Ｍ是ＣＨ或ＣＲ２时，Ｙ和Ｗ不为Ｎ，即此环不为该取向的嘧啶环。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，陈绪旺，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88