本发明专利技术公开了一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法，将阿德福韦的亚磷酸根和白藜芦醇的酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物，再应用药物-受体原理和双前药原理，根据白藜芦醇的结构特点，以白藜芦醇为桥，应用半乳糖来修饰白藜芦醇，并与阿德福韦-白藜芦醇前药偶联，实现阿德福韦-白藜芦醇前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。本发明专利技术所制备的阿德福韦-白藜芦醇-半乳糖前药具有高效、低毒、肝部靶向性高的特点，提高了整个反应体系的转化率，使总转化率大于40%，纯度高于95%。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药及合成方法，具体涉及一种。
技术介绍
肝癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，发病率约26万人/年，为恶性肿瘤的第二号杀手。当前，肝癌临床的治疗时刻在呼吁一种高效、低毒、靶向性高的抗肝癌绿色新药诞生。白藜芦醇(Resveratrol，简称Res)是一种存在于植物体内的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物。其结构如下。1997年由Jang等首先发现其对肿瘤的起始、促进、进展三个阶段均有抑制作用(Jang Μ, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of esveratrol, a natural product derived from grapes. Science.1997, 275 (5297) : 218 220)，此后，大量研究表明，达到病灶部位的Res能抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞的侵袭，其为继紫杉醇之后又一新的绿色低毒抗癌药物。然而，由于该单体物质在化学上存在极易氧化分解的3个酚羟基结构，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在临床上的应用和制剂上的推广，因此，解决Res的稳定性和水溶性问题是当前发挥该药更大效用的关键。权利要求1.高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于该前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇 (Resveratrol，Res)，肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦(Adedovir，Adv),具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体(Asialogly Coprotein Receptor, ASGP-R)高效识别并牢固结合的半乳糖(Gal)。2.根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于前药结构式如下3.根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4丨位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物_受体原理，以Res为桥，让两分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药的高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。4.根据权利要求3所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是反应以3，5_ 二羟基苯甲醛、对碘酚和半乳糖为基础原料，借鉴并改良二苯乙烯类物质合成的“Wittig-Heck”反应；其流程如下5.根据权利要求4所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于其化合物(1)反应生成(2)的条件为第一步反应温度为35°C 45°C，高氯酸醋酐=1 (150 250) (V: V)；第二步反应温度为15°C 20°C，以红磷为催化剂，半乳糖红磷溴=(5 6) :1: (3 4) (m:m:V)；其化合物(3)反应生成(4)的条件为3，5_ 二羟基苯甲醛NaH: 甲基三苯基溴化磷=1. 1: (4. 8 5. 8): (5.1 6.1) (n:n:n);其化合物(2)和化合物(4) 反应生成(5)的条件为第一步反应冰水浴保温，1-溴代_2，3，4，6-四-O-乙酰基-α _D_半乳糖NaOH=I: (1 2) (n:n)，反应时间为20 30h ；第二步反应，甲醇甲醇钠=(8 10): 1 (V: V)，反应时间为2 3h ；其化合物(6)反应生成(7)的条件为反应温度为90°C 98°C、阿德福韦SOCl2=I: (1 1.5) (n:n);其化合物(7)和化合物(8)反应生成(9)的条件为对碘酚9_ (2-氯膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7)= (2 2.5): 1 (n:n)，反应温度0°C 5°C，反应时间10 20h;其化合物(5)与(9)反应生成(10)的“Heck”反应条件为反应温度 80°C 85°C，用 Pd2dba3 作催化剂，(o_tol) 3P 作配体，Pd:P=l :(5 6) (m:m), Et3N 作碱，乙腈作溶剂。全文摘要本专利技术公开了一种，将阿德福韦的亚磷酸根和白藜芦醇的酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物，再应用药物-受体原理和双前药原理，根据白藜芦醇的结构特点，以白藜芦醇为桥，应用半乳糖来修饰白藜芦醇，并与阿德福韦-白藜芦醇前药偶联，实现阿德福韦-白藜芦醇前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。本专利技术所制备的阿德福韦-白藜芦醇-半乳糖前药具有高效、低毒、肝部靶向性高的特点，提高了整个反应体系的转化率，使总转化率大于40%，纯度高于95%。文档编号C07H1/00GK102276667SQ201110172548公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月24日 优先权日2011年6月24日专利技术者吴洁, 夏飞, 张强华, 徐燕萍, 李世杰, 熊清平, 石莹莹 申请人:淮阴工学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于：该前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ，Ｒｅｓ），肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦（Ａｄｅｄｏｖｉｒ，Ａｄｖ），具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体（Ａｓｉａｌｏｇｌｙ Ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＳＧＰ－Ｒ）高效识别并牢固结合的半乳糖（Ｇａｌ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：熊清平，张强华，石莹莹，吴洁，徐燕萍，李世杰，夏飞，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：32
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