青藤碱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用，该青藤碱衍生物为在青藤碱及现有青藤碱衍生物I骨架的4位或6位C上通过X连接linker后，形成的青藤碱衍生物单体或二聚体，其中，X为醚键、酯键、酰胺键、磺酰胺键或胺键等，linker为脂肪族化合物、芳香族化合物或聚乙二醇等。该制备青藤碱衍生物方法新颖，具有独特性，简便可行，所制备的青藤碱衍生物纯度高，得率高，采用体外巨噬细胞RAW264.7评价其抑制NO生成的活性及大鼠体内抗炎作用，其生物活性良好，可应用于制备抗炎药，如类风湿性关节炎，风湿性关节炎等，免疫抑制剂和保健品，具有广泛的用途和良好的疗效，能够产生很好的社会效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于大分子药物分子
，涉及青藤碱，具体涉及一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
青藤碱(Sinomenine)为一种从防己科植物青风藤及毛青藤根茎中提取得到的吗啡类生物碱。其盐酸盐已被临床上广泛用来治疗风湿痛、类风湿关节炎和关节肿胀等疾病。 此外，青藤碱还具有镇痛、降压、抗癌及抗脑缺血等药物活性，其它的药物活性有待更深入的研究和探讨。目前已有正清风痛宁片、毛青藤总碱、盐酸盐注射液等临床用药，但是由于青藤碱本身具有剂量大、药效微弱等缺点，通过对其结构进行改造，以期得到结构新颖、毒副作用小、活性更明显的衍生物是目前国内的一大研究热点。青藤碱具有A、B、C和D四个环。目前对D环的结构改造最多，次之为C环，针对B 和 A 环的结果改造相对较少。潘毅(CN1785976A、CN1785977A、CN1821244A 和 CN196^38A) 报道了一系列青藤碱17位N-烃基、磺酰基、酰基和右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱衍生物及其制备方法；专利W02007070703A2中描述了此类化合物的活性，发现C环连有苯甲酰基和D环连有苯磺酰基的某些化合物具有较好的活性。姚祝军(CN1687070A，CN1687065A)合成一系列C环连有吡嗪环和五元杂环的青藤碱衍生物，通过抑制T、B细胞增值实验室研究，发现化合物1032 (代号)具有较好的 Thl7 细胞免疫抑制作用(Biochemical and BiophysicalResearch Communications, 391, 1093-1098,2010)。此后又描述了 B环10位取代衍生化(CN101798258A)，测评了其对肿瘤坏死因子(TNF-α)的体外抑制作用。>ClJ 良 φ (Life Sciences, 77,3197-3209,2005 ；International Journal oflmmunopharmacology, 18,529-543,1996)研究了青藤碱在大鼠体内的药物动力学。然而， 到目前为止，青藤碱用于治疗炎症疾病的机理尚不完全清楚，而且对于其结构改造得到的化合物仍未有理想的效果。
技术实现思路
专利技术目的针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种青藤碱衍生物， 基于青藤碱及现有青藤碱衍生物的骨架特征，在其上连接一个连接物制备出新型的青藤碱衍生物单体和二聚体。本专利技术的另一个目的是提供上述青藤碱衍生物单体和二聚体的制备方法。本专利技术还有一目的是提供这类青藤碱衍生物的在用于制备抗炎药物中的用途。技术方案为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为青藤碱衍生物，在青藤碱及现有青藤碱衍生物I骨架的4位或6位C上通过X连接linker后，形成的青藤碱衍生物单体或二聚体，结构通式为权利要求1.青藤碱衍生物，其特征在于，在青藤碱及现有青藤碱衍生物I骨架的4位或6位碳上通过X连接linker后，形成的青藤碱衍生物单体或二聚体，结构通式为OCH3OCH3H3CO.—ρ Linker^-.H3CIST°~ 'NCH3OCHo H,COM3CiST ^OCH或其中，X为醚键、酯键、酰胺键、磺酰胺键或胺键，-H iNCH3H3COlinker为碳1到10的直链脂肪族化合物、二取代的芳香族化合物或聚乙: 所述的现有青藤碱衍生物I的通式为H3COR2=V"C00CH3 式中，R1 为H H或H，Ra为H、% vHCH丫 "ORb RaCH3或—cj/Hp^，η为1 8直连或支链烷烃；Rb为相同或不同于Ra的取代基；&、R3、R4为H、Cl、Br、CH3 或 OCH3。2.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物，其特征在于，结构通式为3.根据权利要求1所述的青藤碱衍生物，其特征在于，结构通式为4.根据权利要求3所述的青藤碱衍生物，其特征在于通式中，两个磺酰基处于间位或者对位，苯环上有C1^ltl的烷烃或不饱和烃、0013、0(2!15、^ 、(1、81~或1。5.一种制备青藤碱衍生物的方法，其特征在于在青藤碱的4位酚羟基上直接修饰，连6. 一种制备青藤碱衍生物的方法，其特征在于在青藤碱的4位酚羟基7.一种制备青藤碱衍生物的方法，其特征在于，先将青藤碱C环完全还原，或者先将青藤碱6位羰基转换为氨基再修饰氨基，或者先将青藤碱C环水解再制得喹喔啉杂环衍生物， 最后通过6位氨基用不同的linker方式连接青藤碱衍生物单体8.一种制备青藤碱衍生物的方法，其特征在于，先将青藤碱C环6位羰基转换为氨基，再通过6位氨基用不同的linker方式连接得到二聚体化合物9.权利要求1所述的青藤碱衍生物在制备用于治疗抗炎、抗类风湿性关节炎或抗风湿性关节炎药物中的应用。10.权利要求1所述的青藤碱衍生物在制备用于治疗抗炎、抗类风湿性关节炎或抗风湿性关节炎保健品中的应用。全文摘要本专利技术公开了一种青藤碱衍生物及其制备方法和应用，该青藤碱衍生物为在青藤碱及现有青藤碱衍生物I骨架的4位或6位C上通过X连接linker后，形成的青藤碱衍生物单体或二聚体，其中，X为醚键、酯键、酰胺键、磺酰胺键或胺键等，linker为脂肪族化合物、芳香族化合物或聚乙二醇等。该制备青藤碱衍生物方法新颖，具有独特性，简便可行，所制备的青藤碱衍生物纯度高，得率高，采用体外巨噬细胞RAW264.7评价其抑制NO生成的活性及大鼠体内抗炎作用，其生物活性良好，可应用于制备抗炎药，如类风湿性关节炎，风湿性关节炎等，免疫抑制剂和保健品，具有广泛的用途和良好的疗效，能够产生很好的社会效益。文档编号A61P29/00GK102260212SQ20111011474公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日专利技术者李建新, 滕鹏 申请人:南京大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．青藤碱衍生物，其特征在于，在青藤碱及现有青藤碱衍生物Ｉ骨架的４位或６位碳上通过Ｘ连接ｌｉｎｋｅｒ后，形成的青藤碱衍生物单体或二聚体，结构通式为：其中，Ｘ为醚键、酯键、酰胺键、磺酰胺键或胺键，ｌｉｎｋｅｒ为碳１到１０的直链脂肪族化合物、二取代的芳香族化合物或聚乙二醇；所述的现有青藤碱衍生物Ｉ的通式为：式中，Ｒ１为或Ｈ，Ｒａ为Ｈ、ＣＨ３或ｎ为１～８直连或支链烷烃；Ｒｂ为相同或不同于Ｒａ的取代基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４为Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３或ＯＣＨ３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李建新，滕鹏，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84