连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂、制备方法，及其修饰二苯乙烯类化合物的用途技术

本发明专利技术公开了一种连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂、制备方法及其修饰二苯乙烯类化合物的用途。本发明专利技术以PEG/mPEG-丁二酰基/乙酰基-柠檬酸作为修饰剂，与二苯乙烯类化合物相连接制备二苯乙烯类化合物前药，所涉及的二苯乙烯类化合物包括苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜芦醇，制得的前药为含有多个羧基的分支型聚乙二醇衍生物，能够与多个化合物相连接，在很大程度上提高了载药量。另外，该前药制备方法简单，能够改善二苯乙烯类化合物的水溶性及稳定性，提高其生物活性，使其应用范围较单纯的二苯乙烯类化合物更加广泛。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物制备领域，具体地说涉及一种连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂、其制备方法，及其修饰二苯乙烯类化合物用于制备相应前药的用途。
技术介绍
二苯乙烯类化合物如3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯(药物名称苯烯莫德)、白藜芦醇、紫檀芪、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等属于活性多酚类物质，普遍存在于植物或微生物的代谢物中，它们具有抗炎、抗氧化、抗菌、抑制肿瘤、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、 抗高血脂的作用，可用于真菌、湿疹、动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗，目前多数作为保健品使用。由于上述几种化合物的水溶性及稳定性差，导致生物利用度不高，影响其疗效发挥。中国专利技术专利申请2009100710372公开了一种“亲水性聚合物——白藜芦醇结合物及制备方法”，是利用单甲氧基聚乙二醇(即mPEG)、单甲氧基聚丙二醇依次经羧基化反应、酰氯化反应，再与白藜芦醇反应制备亲水性白藜芦醇结合物，这种产物与原有白藜芦醇相比只是水溶性、稳定性增加，生物活性提高。本申请人的申请号为201010199655. 8的中国专利技术专利申请，公开了一种“PEG、 mPEG化学修饰剂及其制备白藜芦醇前药的方法”，它是以PEG、mPEG的羧酸衍生物与氨基酸连接制备PEG、mPEG化学修饰剂，再与白藜芦醇连接得到前药，该专利申请与前述专利申请相比，在PEG、mPEG的修饰剂中增加了氨基酸分子，实现了在给人体补充二苯乙烯类化合物的同时补充了氨基酸的目的。但是由此制备的PEG修饰剂，只有两端的两个羧基参与后面制备前药的反应(而mPEG中只有一端的一个羧基参与)，因此载药量有限，所以其应用会受到一部分限制。中国专利技术专利CN101569748A公开了一种“水溶性的紫杉醇的前药及其制备方法和化学修饰剂”，是以聚乙二醇为载体，以乙酰基(由溴乙酸叔丁酯制得)、柠檬酸为连接臂，与紫杉醇连接制备前药的方法。此专利技术中仅以乙酰基作为连接臂制备PEG或mPEG化学修饰剂，没有涉及其他的连接臂，如丁二酸酐等。另外，此修饰剂仅应用于修饰紫杉醇这一种化合物，对于能否用于其他有机小分子化合物的修饰没有研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题，旨在提供一种连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂、制备方法及其修饰二苯乙烯类化合物的用途。该化学修饰剂不仅采用了乙酰基连接，而且使用了丁二酰基进行连接，使得PEG或mPEG与连接臂的连接为酯键，进入体内后更容易脱除释放。另外，利用柠檬酸含有的多个羧基，赋予了修饰剂更多的活性羧基，使其在修饰二苯乙烯类化合物如苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀芪、白皮杉醇、白藜芦醇时，能够明显提高载药量。本专利技术要解决上述的技术问题，所采用的技术方案是一种连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂，其分子结构式如下权利要求1. 一种连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂，其特征在于它的分子结构式如下2.如权利要求1所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的制备方法， 其特征在于它是以水溶性的PEG/mPEG为载体，先与丁二酸酐、溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种反应，制得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，再与SOCl2反应得 PEG-酰氯/mPEG-酰氯，最后与柠檬酸连接制备而成。3.根据权利要求2所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的制备方法， 其特征在于所述的PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，是PEG/mPEG与丁二酸酐反应制得， 其制备方法按照以下步骤顺序进行①PEG/mPEG载体、丁二酸酐、氯仿与吡啶加热回流；②减压蒸除氯仿，饱和NaHCO3溶液调pH7，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH2 3；③二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用无水乙醚重结晶， 得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物。4.根据权利要求2所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的制备方法， 其特征在于所述的PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物，是PEG/mPEG与溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种反应制得，其制备方法按照以下步骤顺序进行①室温将PEG/mPEG溶于无水甲苯中，加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液；②加入溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种，回流；③反应结束后，过滤，滤液减压蒸除叔丁醇、甲苯及未反应完的原料，残余物用二氯甲烷溶解，无水乙醚重结晶得PEG羧酸酯/mPEG羧酸酯；④将上述羧酸酯溶于蒸馏水中，NaOH溶液调pHIO，搅拌30min；⑤在冰水冷却下，用草酸溶液调体系pH2 3，室温搅拌20min, 二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，残留物用无水乙醚重结晶，得PEG羧酸衍生物/mPEG羧酸衍生物。5.根据权利要求3或4所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的制备方法，其特征在于PEG-酰氯/mPEG-酰氯的制备方法按照如下步骤顺序进行①将PEG羧酸衍生物或mPEG羧酸衍生物溶于二氯甲烷中；②0 5°C条件下加入吡啶和干燥的SOCl2，低温反应；③自然升至室温，再加热至回流，反应完毕，浓缩得PEG-酰氯/mPEG-酰氯。6.根据权利要求5所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的制备方法， 其特征在于PEG-酰氯/mPEG—酰氯与柠檬酸反应制备所述化学修饰剂的方法按照如下步骤顺序进行①常温下将柠檬酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中；②0 5°C滴加Py和PEG-酰氯/mPEG—酰氯的DMF溶液；③低温反应一段时间后再自然升温至室温反应，最后回流反应；④反应完毕，减压脱除溶剂，无水乙醚重结晶得连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂。7.如权利要求1一4、6中任一项所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的用途，其特征在于它作为修饰剂用于修饰二苯乙烯类化合物来制备二苯乙烯类化合物前药，该前药为多羧基的分支型聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇衍生物；所述的二苯乙烯类化合物为苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀芪、白皮杉醇或白藜芦醇中的一种。8.如权利要求5所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的用途，其特征在于它作为修饰剂用于修饰二苯乙烯类化合物来制备二苯乙烯类化合物前药，该前药为多羧基的分支型聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇衍生物；所述的二苯乙烯类化合物为苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀芪、白皮杉醇或白藜芦醇中的一种。9.根据权利要求7所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的用途，其特征在于所述二苯乙烯类化合物前药的制备方法，按照如下步骤顺序进行①连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂溶于二氯甲烷中；②室温下加入N，N-二甲基苯胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和二苯乙烯类化合物的DMF溶液；③减压浓缩溶剂，残余物异丙醇重结晶，得二苯乙烯类化合物前药。10.根据权利要求7所述的连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂的用途，其特征在于所述二苯乙烯类化合物前药的制备方法，按照如下步骤顺序进行①连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂溶于二氯甲烷中；②室本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种连接有柠檬酸的ＰＥＧ／ｍＰＥＧ多羧基的化学修饰剂，其特征在于它的分子结构式如下：或其中，ＰＥＧ／ｍＰＥＧ的分子量为２０００～７５０００。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张越，黄道伟，申丹丹，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：13