用于关节软骨愈合和修复的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于关节软骨愈合和修复的方法和组合物。本发明专利技术提供涉及所述组织（例如骨软骨移植物）与活性生长因子组合的用于治疗关节软骨缺损和疾病的方法和组合物。所述活性生长因子最好是含有至少一种骨形态发生蛋白和一种合适载体的组合物。所述方法导致关节软骨组织功能性修复的再生。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及组织修复领域，具体地说，涉及稳定的功能性关节软 骨修复再生。因此，本专利技术可以用于整复外科或用于关节软骨再生或 修复的其它方法。
技术介绍
关节软骨损伤的修复仍是当前矫形外科学的一个挑战。目前的几 种治疗策略基于软骨组织和骨软骨组织的移植。自体骨软骨移植提供 了最合适的生理材料。然而，供体组织是有限的，通常需要在第二个 部位接受手术，以获得用于移植的组织。因此，尽管在该领域进行了 相当大的努力，但仍需要一种关节软骨缺损和损伤修复的有效方法， 提供适当的生理修复，而不需要/人患者收集自体组织。
技术实现思路
本专利技术提供用于合乎生理要求的功能性组织修复再生的方法和 组合物，用于修复关节软骨损伤和缺损。具体地说，本专利技术包括治疗 关节软骨损伤或缺损患者的方法。本专利技术的方法和组合物的优点是它 们利用骨形态发生蛋白(BMP)，所述蛋白已知具有骨发生和/或软骨发 生特性，并且可以通过重组DNA^支术来生产，因此具有可能无限的供 应。本专利技术的方法和组合物的另一优点是可以加速功能性关节软骨 的再生，或功能性关节软骨的再生可能具有更大的最终强度和稳定性，并且在缺损或损伤部位形成的组织是合乎生理要求的。应用BMP增进关节软骨缺损和损伤的修复可能产生更好的骨关 节炎治疗方法，因此避免、延迟或减小对人工髋关节置换和其它常用干涉的需要。临床前评估表明，rhBMP-2改善了兔子关节软骨全厚度 缺损的早期愈合。专利技术详述按照本专利技术，提供用于治疗患有某些形式的关节软骨损伤或缺损 的患者的方法和组合物。所述损伤可能是急性压迫的结果、或诸如由 于参加体育运动或可能撕裂、擦伤或者伤害关节软骨的意外发生所引 起的损伤。所述方法和组合物的优点是修复或改善关节软骨缺损、特别是 全厚度关节软骨缺损。其它缺损也可以用本专利技术的方法和组合物治疗， 特别是加上使所述缺损部位进一 步加重以便到达作为基础的软骨下骨 的另一种方法。在本专利技术中，将活性生长因子例如一种BMP加入合适的组织源 中。所述组织源或者可以是该患者自体的骨软骨移植物，或者可以包 含同种移植物或人工制备的组织。在一个优选实施方案中，所述组织 源可以是软骨细胞的细胞培养物，例如已经通过离体细胞培养法、并 且加入或不加入额外的生长因子制备的软骨细胞或千细胞培养物。例 如，参见US5226914、 US5811094、 US5053050、 US5486359、 US5786217 和US5723331的说明书。所有这些申请的说明书均通过引用结合到本 文中。所述组织也可以用传统的基于非细胞培养的方法获得，采用例如 镶嵌成形术(mosaicplasty)的技术，其中用市售的仪器例如Acufex7 [Smith 和 Nephew, Inc., Andover MA] 、 COR 系统[Innovasive Technologies, Marlborough MA]或Arthrex7骨软骨自体移植物转移系统 [Arthrex, Munich,德国]收集软骨。所获得的组织可以直接用于本专利技术方法中，或可以与上述基于组织的细胞培养系统相结合。生长因子用于本专利技术中的活性生长因子最好来自通常称为骨形态发生蛋白(BMP)的蛋白亚类，它们已经4皮公开为具有骨发生、软骨发生和其 它生长和分化类型的活性。这些BMP包括rhBMP-2、 rhBMP-3、 rhBMP-4 (也称为rhBMP-2B)、 rhBMP-5、 rhBMP-6、 rhBMP-7 (rhOP-l)、 rhBMP-8、 rhBMP-9、 rhBMP-12、 rhBMP-13、 rhBMP-15、 rhBMP陽16、 rhBMP-l 7 、 rhBMP-l 8 、 rhGDF-l 、 rhGDF-3 、 rhGDF-5 、 rhGDF-6 、 rhGDF-7 、 rhGDF-8、 rhGDF-9、 rhGDF-10、 rhGDF-ll、 rhGDF-12、 rhGDF-14。 例如在美国专利5，108,922、 5,013,649、 5，116,738、 5,106,748、 5,187,076 和5,141 ，905中公开的BMP-2、 BMP-3、 BMP-4、 BMP-5、 BMP-6和 BMP-7;在PCT说明书WO91/18098中公开的BMP-8;和在PCT说 明书WO93/00432中公开的BMP画9、在美国专利5,637,480中公开的 BMP-IO、在美国专利5,639,638中公开的BMP-ll、或在美国专利 5,658,882中公开的BMP-12或BMP-13、在美囯专利5,635,372中公开 的BMP-15以及在共同待审的专利申请序号08/715,202中公开的 BMP-16。也可能有用的其它组合物包括Vgr-2和任何生长分化因子 (GDF)，包括在PCT申请W094/15965、 W094/15949、 WO95/01801、 WO95/01802 、 W094/21681、 W094/15966 、 W095/10539、 WO96/01845、 WO96/02559和其它申请中公开的那些因子。在本专利技术中也有用的是 在WO94/01557中公开的BIP 、在JP公布号7-250688中公开的HP00269 和在PCT申请WO93/16099中公开的MP52。所有这些申请的说明书 均通过引用结合到本文中。上述蛋白和修饰的蛋白或其部分缺失产物 的异二聚体也可用于本专利技术。这些蛋白可以单独地使用，或作为两种或更多种蛋白的混合物使用，最好使用rhBMP-2 。BMP可以重组产生，也可以/人蛋白组合物中纯化。所述BMP可以是同二聚体，或者可以是与其它BMP的异二聚体(例如由BMP-2和 BMP-6各一个单体组成的异二聚体)或与TGF-P超家族其它成员例如 活化素、抑制素和TGF-pi的异二聚体(例如由一种BMP和一种TGF-p 超家族的相关成员各一个单体组成的异二聚体)。这类异二聚体蛋白的 实例描述于例如公开的PCT专利申请WO 93/09229中，其说明书通过 引用结合到本文中。此中有用的骨发生蛋白的量是有效刺激浸润性祖 细胞的骨发生活性增加的量，这将取决于待治疗的缺损的大小和性质、 以及使用的载体。 一般而言，待传递的蛋白量范围为约0.05 mg至约 1.5 mg。在一个优选实施方案中，所述骨发生蛋白与能够诱导腱样组织或 韧带样组织形成的有效量的蛋白一起给予。这类蛋白包括BMP-12、 BMP-13和BMP-12亚家族的其它成员以及MP52。这些蛋白及其在腱 样组织和韧带样组织再生方面的应用公开于1994年12月22日申请的 美国申请序号08/362,670中，其i兌明书通过引用结合到本文中。在另 一优选实施方案中，按照下述方法，给予其中一种单体单位是一种骨 发生蛋白例如BMP-2、而另 一种单体亚单位是腱诱导蛋白例如BMP-12 的一种异二聚体，以诱导结締组织和骨之间形成功能连接。生长因子的应用生长因子可以以緩沖液的形式应用于组织源。 一种优选的緩冲液 是除包含所述活性生长因子外还包括约1.0至约10.0% (w/v)甘氨酸、 约0.1至约5.0% (w/v)糖最好是蔗糖、约1至约20 mM谷氨酸盐酸盐 和任选的约0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种再生关节软骨的方法，包括给予需要再生所述关节软骨的区域至少一种纯化的骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）。

【技术特征摘要】
US 1999-2-1 60/1181601. 一种再生关节软骨的方法，包括给予需要再生所述关节软骨的区域至少一种纯化的骨形态发生蛋白(BMP)。2. —种再生关节软骨的方法，包括给予需要再生所述关节软骨的 区域与至少 一种纯化的骨形态发生蛋白(BMP)联合的 一种合适的组织源。3. 权利要求l的方法，其中所述BMP是BMP-2。4. 权利要求2的方法，其中所述BMP是BMP-2。5. —种再生关节软骨的方法，包括给予需要再生所述关节软骨的 区域至少 一种选自Vgr-2 、生长分化因子(GDF)和BIP的纯化蛋白。6. 权利要求1的方法，还包^一种诱导腱样组织或韧带样组织形 成的蛋白。7. 权利要求6的方法，其中所述诱导腱样组织或韧带样组织形成 的蛋白选自BMP-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R张，D佩卢索，E莫里斯，
申请(专利权)人：遗传研究所公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]