用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架制造技术

本发明专利技术涉及包括生物相容性嵌段共聚物的用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架。也提供了用于制备所述支架的方法和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架本专利技术涉及用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架。也提供了用于制 备所述支架的方法和使用所述方法的装置。脉管和心脏疾病是西方世界中最常见的疾病之一。特别地，心脏疾病是死亡的最主要原因。近年来，变得原来越受欢迎和成功的治疗这种 疾病的可能方法使用器官或结构部件(例如在心脏瓣膜机能障碍情况下 的心脏瓣膜)的移植。然而，潜在的接受者远远超过目前所需器官的捐 献者。因此，越来越多的需求量产生了对可以至少临时代替天然器官的 人造器官或结构的持续需求。然捐献者和潜在的接受者之:司的差距;。'、然而,'、其具有非常多缺:、。、 合成植入物可能导致并发症，例如血栓症、由于人造心脏瓣膜造成 的血液流动的改变会提高的风险。这就是具有人造心脏瓣膜的患者永久 需要抗凝血剂药物的原因。此外，这种患者容易受到引起危及声明的并 发症的感染。用于代替心脏瓣膜的天然来源的植入物通常来自猪或牛。用戊二醛对猪或牛组织进行处理。这些生物植入物具有以下缺点其在12~15 年后容易退化。因此，其不适用于年轻的患者。生物植入物的另一个固 有风险是病原体(特别是病毒)的传播。生物植入物也可能引发由宿主 免疫系统产生的不希望的和通常致命的免疫反应，因为这种材料可能被 识别为外来组织。人造植入物(例如心脏瓣膜)的另一个缺点在于以下事实这些结 构不是活体结构因此不能承受宿主所需的任何修复或生长过程。因此尤 其是年轻的患者需要多次手术，这些手术本身就提高了死亡风险。因此，需要包括能够用于培育细胞的人造结构(例如支架)的植入 物。通过在这种支架上培育细胞，人们试图制备可以用作植入物且提供 特别功能的混合结构。这种过程也称作组织工程。组织工程包括制备生物相容性且优选可降解的适合的支架。这种混 合植入物应当至少临时提供可使该培育的细胞尽可能形成所需组织或 结构的生物力学结构。用于上述目的的现有技术中所用的生物相容性材料是聚乙醇酸(PGA)、聚鞋基辛酸酯(polyhydrooctanoate， PHO)和聚羟基链烷酸 酯(polyhydroxyalcanoate, PHA)。然而，这些材料任一种都不能集中 关于机械稳定性和生物相容性所需的所有性质。包含PGA的植入物是 易碎的。包含PHA的植入物缺乏所需的降解速率，在患者体内仅以非 常慢的速度降解。本专利技术解决的技术问题是提供可以以所需形式制造且提供优秀的支架。 、土 ，、、 、依照权利要求1的支架解决了该问题。进一步优选的实施方式是从 属权利要求的主题。本专利技术的支架包括高度生物相容性且可生物降解的嵌段共聚物的生物降解性^行精确控制。 、^ ' \该支架的基体材料是纯聚合物。不需要其他可能不利影响该优秀的 生物相容性的添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂或增塑剂。其他有利的性 质是弹性，同时仍保持优秀的机械刚度。该机械性质强烈取决于该本体 聚合物的晶态的和非晶态畴的性质。依照本专利技术的支架具有由聚合物纤维形成的筛网状结构。该筛网结 构包括贯穿该整个支架存在且以随机统计方式贯穿该构造支架分布的 开孔。此外，该平均孔径仅在有限范围内变化。本专利技术的支架的孔隙度和 孔径在一定程度上可以依照所需应用的需求改变，使该支架成为非常通 用的工具。孔隙度一方面可以通过嵌段共聚物溶液的浓度，另一方面可 以通过溶剂的选择以及通过该电纺工艺的一些工艺参数来控制。在纤维 沉降到该目标物的时间点上所有有助于该纤维的刚度的参数得到较不 致密的筛网结构。因此将该目标物冷却到低温是用于控制该筛网密度的 工具。将该目标物冷却到范围为-190。C ~0°C、优选范围为-65。C ~-55°C、 最优选约-6(TC的温度。例如，可以通过冷却方式冷却该目标物，例如通 过对该目标物施加冷气体。这种冷气体的优选实施例是蒸发的液氮或冷 C02。通常，通过支架的剖面显示形成该支架的聚合物层包含约10%的 形成筛网的纤维和约90 %的开孔。这种性质使所述支架成为用于细胞培育的优秀基体。液体和(大)分子可以扩散到本专利技术的支架中或甚至从中通过。如果该支架用于组织工程，那么这种符合Fick方程的可渗透性是非常大的优点。该人造支架允许进行气体(例如氧气)、液体和化合物(例如细胞营养物质和细胞废物)的交换是非常重要的。如果这种交换得以确保，那么与这种支架紧密接触的细胞可以得到非常好地增殖。该生物相容性嵌段共聚物的筛网是通过电纺得到的。电纺的方法特别适合形成沉积在目标物上的薄纤维，在其上构成筛网状结构。目标物是指可以具有不同形式(例如管状形式)的成型体。依照本专利技术的支架包括约5~ 10|iim直径的纤维，纤维之间的平均距离约为50pm。依照本专利技术的支架包括生物相容性嵌段共聚物。在EP0696605和WO2005/007210中已经描述了适合的生物相容性嵌段共聚物，通过参考将两者都合并入此处。该嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可由在二异氰酸酯、二酰基卣或光气存在下选自二醇(I)和a,o)-二羟基-聚酯(IV)的第一嵌段单元和选自相同的二醇(I)、另一a，co-二羟基-聚酯(II) 、 a,co-二羟基-聚醚(III)和相同的a,co-二羟基-聚酯(IV)的第二嵌段单元的线性缩聚而得到。该二醇(I)可由聚-[(R)-(3)-羟基丁酸]或其与3-羟基戊酸的共聚物与乙二醇的酯交换而得到。该a,co-二羟基-聚酯(II)可由选自(L,L)-二丙交酯、(D,D)-二丙交酯、(D,L)-二丙交酯、二乙交酯或其混合物的环酯、或选自(3-(R)-丁内酯、卩-(S)-丁内酯、(3-mc-丁内酯和s-己内酯或其混合物的内酯的开环聚合而得到。该a,co-二羟基-聚醚(HI)选自a,co-二羟基-聚(氧四亚曱基)、a,co-二羟基-聚(氧亚乙基)、和乙二醇和丙二醇的共聚物。该a,co-二羟基-聚酯(IV)可由a,co-二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酉旨)亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)](I)(下文称作PHB 二醇(IV))和二乙交酯、二丙交酯或己内酯或其混合物的酯交换而得到，该酯交换优选在催化剂存在下进行。在以下反应方案中，m为l 50, n为l 50,x+y为1 ~ 50。月桂酸二丁基锡优选的催化剂是特别基于锡的酯交换催化剂，例如二月桂酸二丁基锡。该二醇优选具有500 ~ 10000道尔顿的分子量。该二醇(l)优选具有不高于40mo1。/。，特别优选不高于30mol。/。的总乙交酯含量。本专利技术的优选二醇是a,o-二羟基[低聚(3-R-羟基丁酸酯)-stat-乙交酯)亚乙基低聚(3R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)],或相应的stat-丙交酯或stat-caprolactate化合物，如果使用二丙交酯或己内酯代替二乙交酯。其他适合的a,co-二羟基-聚酯(II)是a-、 p-、 y-和co-鞋基羧酸低聚物及其共低聚物，其可由环酯或内酯的开环聚合而得到。优选这种类型的环酯为(L，L)-二丙交酯、(D,D)-二丙交酯、(D,L)-二丙交酯、二乙交酯或优选的内酯，例如(3-(R)-丁内酯、(3-(S)-丁内酯、卩-rac-丁内酯和s-己内酯或其混合物。与脂肪族二醇(例如乙二醇或长链二醇)发生开环反应。所得到的大二醇(macrodiol)的分子量是由这些二醇的化学计本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括生物相容性嵌段共聚物的电纺筛网的支架，其中所述嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可在二异氰酸酯、二酰基卤或光气存在下由选自二醇（Ⅰ）和α，ω－二羟基－聚酯（Ⅳ）的第一嵌段单元和选自相同的二醇（Ⅰ）、α，ω－二羟基－聚酯（Ⅱ）、α，ω－二羟基－聚醚（Ⅲ）和相同的α，ω－二羟基－聚酯（Ⅳ）的第二嵌段单元的线性缩聚而得到，　其中该二醇（Ⅰ）可由聚－［（Ｒ）－（３）－羟基丁酸］或其与３－羟基戊酸的共聚物与乙二醇的酯交换而得到，　其中该α，ω－二羟基－聚酯（Ⅱ）可由选自 （Ｌ，Ｌ）－二丙交酯、（Ｄ，Ｄ）－二丙交酯、（Ｄ，Ｌ）－二丙交酯、二乙交酯或其混合物的环酯、或选自β－（Ｒ）－丁内酯、β－（Ｓ）－丁内酯、β－ｒａｃ－丁内酯和ε－己内酯或其混合物的内酯的开环聚合而得到，　其中该α，ω－二羟基－聚醚（Ⅲ ）选自α，ω－二羟基－聚（氧四亚甲基）、α，ω－二羟基－聚（氧亚乙基）、和乙二醇和丙二醇的共聚物，　其中该α，ω－二羟基－聚酯（Ⅳ）可由该二醇（Ⅰ）和二乙交酯和／或二丙交酯和／或己内酯或其混合物的酯交换而得到。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-6-9 06011911.21. 包括生物相容性嵌段共聚物的电纺筛网的支架，其中所述嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可在二异氰酸酯、二酰基卤或光气存在下由选自二醇(I)和α，ω-二羟基-聚酯(IV)的第一嵌段单元和选自相同的二醇(I)、α，ω-二羟基-聚酯(II)、α，ω-二羟基-聚醚(III)和相同的α，ω-二羟基-聚酯(IV)的第二嵌段单元的线性缩聚而得到，其中该二醇(I)可由聚-[(R)-(3)-羟基丁酸]或其与3-羟基戊酸的共聚物与乙二醇的酯交换而得到，其中该α，ω-二羟基-聚酯(II)可由选自(L，L)-二丙交酯、(D，D)-二丙交酯、(D，L)-二丙交酯、二乙交酯或其混合物的环酯、或选自β-(R)-丁内酯、β-(S)-丁内酯、β-rac-丁内酯和ε-己内酯或其混合物的内酯的开环聚合而得到，其中该α，ω-二羟基-聚醚(III)选自α，ω-二羟基-聚(氧四亚甲基)、α，ω-二羟基-聚(氧亚乙基)、和乙二醇和丙二醇的共聚物，其中该α，ω-二羟基-聚酯(IV)可由该二醇(I)和二乙交酯和/或二丙交酯和/或己内酯或其混合物的酯交换而得到。2. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是a,o)-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是二醇(I)。3. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是a,o)-二羟基-聚酯 (IV)，第二嵌段单元是a,co-二羟基-聚酯(II)。4. 权利要求1的支架，其中该笫一嵌段单元是ct,co-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是a,co-二羟基-聚醚(III)。5. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是(x,co-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是相同的a,O)-二羟基-聚酯(IV)。6. 权利要求1 ~5的支架，其中该支架是由所述嵌段共聚物制成的。7. 权利要求1 6的支架，其中在所述支架上培育细胞，优选内皮 细胞和/或成肌纤维细胞。8. 权利要求1 7的支架，其中该支架具有管状形式。9. 权利要求1 8的支架，其中该支架具有脉管的形式，优选血管 的形式。10. 权利要求1 7的支架，其中该支架具有心脏瓣膜的形式。11. 权利要求1 10的支架，其中该支架是可水解降解的，且具有可控制的使用寿命，且保持其性能从5天直至2年。12. 用于制备权利要求1 ~6的支架的瓣膜模型(1),包括至少两 个单独模型部件(IO, 20)，其中第一模型部件(10)具有限定轴(22) 的圆柱形区域(25)和邻接该区域(25)的具有至少两个端面(50)的 自由端区域(30),该圆柱形区域(25)围绕其圆周和该自由端区域(30) 欲...

【专利技术属性】
技术研发人员：P诺伊恩施万德，
申请(专利权)人：瑞士联邦苏黎世技术大学，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]