抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类具有结构式(I)的紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，其中，R1代表-C(O)OR6、-C(O)Ar、-C(O)CH＝CR7R8，例如：-C(O)CH＝CF2、-C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH＝CHCF3等；R2代表-Ar、烷基、-CH＝CR7R8，例如：-CH＝CF2、-CH＝C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2等；R3代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，例如：甲基、氯原子、氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基等；R4代表氢原子、-C(O)R9或能增加水溶性的羟基取代基等；R5代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基；R6代表C3～C10直链或支链的烷基；R7、R8代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基；R9代表C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基。该类化合物多数能有效地抑制肿瘤细胞的生长，可用于治疗高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成领域中一类新型的抗多药耐药(MDR)紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，具体地说是一类能有效地抑制肿瘤细胞生长的化合物，尤其是针对高度耐药的MDR肿瘤细胞 (MCF-7/ADR、KB/VCR)，与紫杉醇(Paclitaxel，Taxo 1 )相比具有；Γ5 个数量级活性的提高，与多西紫杉醇(Docetaxel，Taxotere )相比具有广3个数量级活性的提高，与拉洛他赛(Larotaxel，XRP9881)相比具有广2个数量级活性的提高，该紫杉烷类衍生物可用于临床上对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤的治疗与开发。
技术介绍
癌症已成为严重危害人类健康的疾病之一，在中国已成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物之一，其具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等的治疗，其抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺钼等常规抗癌药物。然而，尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇和多烯紫杉醇对于MDR肿瘤几乎无活性，这也是紫杉醇用药导致化疗失败的重要原因。紫杉醇和多西紫杉醇不能口服且无法透过血脑屏障(BBB)，也限制了期临床应用。因而，发展具有更好的生物利用度、抗癌活性优于紫杉醇，尤其是对于高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤仍然保持抗癌疗效的紫杉烷类抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。权利要求类具有如下通式(I)所示结构的紫杉烷类衍生物1.2. 一种具有如下通式(IV)所示结构的紫杉烷类衍生物3.根据权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物，其中，R1为_C(0)CH= CF2, -C(O) OCCH3、-C (0) CH = C (CH3) 2 > -C (0) CH = CHCH3、-C (0) CH = CHCF3。4.根据权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物，其中，&为C1 Cltl直链或带有支链的烷基、环烷基。5.根据权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物，其中，&为-CH= CF2, -CH = C (CH3) 2、"CH2CH (CH3) 2 ο6.根据权利要求1所述的紫杉烷类衍生物，其中，民为甲基、氯、氟、甲氧基、-CF3、-CHF 2、-CF2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3。7.根据权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物，其中，所述能增加水溶性的羟基取代基为C5 C12的碳水化合物或-C0-X-Y，其中X代表-(CH2)n-或-CH = CH-, η = 1 6 ;Y代表羧基及其药学上可接受的各种盐、磺酸基及其药学上可接受的各种盐、-NR10R11及其药学上可接受的各种盐、C5 C12的碳水化合物，其中，1 1(|、R11代表相同或不同的C1 Cltl直链或带有支链的烷基、环烷基等，X和Y也可代表C5 C12的碳水化合物。8.根据权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物，其中，R6为叔丁基、异丁基、异戊基。9.一种制备权利要求1或2所述的紫杉烷类衍生物的方法，所述方法包括下述步骤 由通式(II)制备得到的系列化合物经适当缩合剂的活化，在合适的溶剂作用下，与通式(III-I)、(ΙΙΙ-2)、(ΙΙΙ-3)、(ΙΙΙ-4)所示的化合物进行反应，获得通式(I)所示的产物， 然后脱除&保护基得到通式(IV )所示的紫杉烷类衍生物10.根据权利要求9所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，其特征是通式(II)所示化合物可以通过通式(V)所示的化合物与如β-内酰胺类、五元恶唑烷羧酸类、直链羧酸类侧链对接，然后脱除保护基来制备，R3、R4的定义与权利要求1 2相同11.根据权利要求10所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，当所述侧链为β -内酰胺类 (VI-I)时，通式(II)所示化合物如下获得通式(V)所示的化合物与β -内酰胺类侧链(VI-I)对接，得到通式(II-I)所示的中间体，然后脱除侧链氨基保护基，&、I 3、R4、I 5的定义与权利要求1 2相同；或者先脱除通式(II-I)所示的中间体的侧链羟基保护基得到通式(11- 所示的中间体，再脱除侧链氨基保护基制备通式(11- 所示化合物，&、I 3、R4的定义与权利要求1 2相同12.根据权利要求10所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，其特征是通式(V)所示的化合物通过以下反应式来制备(Scheme 2)13.权利要求1所述的紫杉烷类衍生物在制备抗肿瘤药物方面的用途。14.权利要求1所述的紫杉烷类衍生物在制备药物方面的用途，所述药物用于治疗对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤化疗失败的肿瘤。全文摘要本专利技术涉及一类具有结构式(I)的紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，其中，R1代表-C(O)OR6、-C(O)Ar、-C(O)CH＝CR7R8，例如-C(O)CH＝CF2、-C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH＝CHCF3等；R2代表-Ar、烷基、-CH＝CR7R8，例如-CH＝CF2、-CH＝C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2等；R3代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，例如甲基、氯原子、氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基等；R4代表氢原子、-C(O)R9或能增加水溶性的羟基取代基等；R5代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基；R6代表C3～C10直链或支链的烷基；R7、R8代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基；R9代表C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基。该类化合物多数能有效地抑制肿瘤细胞的生长，可用于治疗高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤。文档编号A61K31/337GK102241648SQ20111012760公开日2011年11月16日 申请日期2011年5月17日 优先权日2011年1月31日专利技术者丁宁, 刘红椿, 张伟, 李英霞, 王军飞, 耿美玉 申请人:中国科学院上海药物研究所, 复旦大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一类具有如下通式（Ｉ）所示结构的紫杉烷类衍生物：其中：Ｒ１代表－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ａｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ８；Ｒ２代表－Ａｒ、烷基、－ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ８；Ｒ３代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基；Ｒ４代表氢原子、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９或能增加水溶性的羟基取代基，Ｒ９代表Ｃ１～Ｃ１０直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基；Ｒ５代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基；Ｒ６代表Ｃ３～Ｃ１０直链或支链的烷基；Ｒ７、Ｒ８代表相同或不同的Ｃ１～Ｃ１０直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的Ｃ１～Ｃ１０直链或带有支链的烷基或环烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，耿美玉，王军飞，刘红椿，丁宁，张伟，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31