L-核酸衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及L-核酸衍生物及其合成方法。已发现了制备用作新的有用合成中间体的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法。还发现了从2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制备胸腺嘧啶核苷的新方法。还发现了通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物制备L-2’-脱氧核醣衍生物(有用的合成中间体)的新方法。根据这些方法，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成直到目前已变成可能。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成用作药物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中间体。
技术介绍
天然存在的核酸是DNA和RNA的构成成分并且其骨架已用于各种药物。天然存在的核酸具有D-空间构型，因此D-核酸衍生物已用于药物。但是，近年来已发现非天然产物 L-核酸衍生物的有价值的效果并且正在积极开发该L-核酸衍生物。例如，临床试验正在使用L-FMAU、LdT、L-dc衍生物等，并且还研究了合成该L-核酸衍生物的方法。在制备L-核酸衍生物的过程中，需要使用L-蔗糖作为衍生物的碱性骨架和原料；但是，在自然界中基本上不存在该L-蔗糖或其衍生物。L-阿拉伯糖是天然存在的L-蔗糖的有限种类中的一种并且是工业上可得的。因此，在L-核酸衍生物的合成中通常将L-阿拉伯糖用作原料。例如，在L-FMAU 的情况下，按照 Nucleosides&Nucleotides，18 O)， 187-195(1999)中的描述，其可以通过从L-阿拉伯糖合成相应的L-蔗糖部分(3， 5- 二 -0-苯甲酰基-1-溴-2-脱氧-2-氟-β -L-阿拉伯呋喃糖)、将其与硅烷化的胸腺嘧啶反应、然后进行脱除保护而得到。但存在的问题是，L-蔗糖部分的合成包括12个步骤， 整个过程总共由14个步骤组成并且步骤冗长，这些步骤包括难于工业实施的方面、诸如铬酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它们通过将L-蔗糖部分与硅烷化的胸腺嘧啶发应而得到。该 L-蔗糖部分从 L-阿拉伯糖合成，按照 Nucleotides&Nucleosides，18 (11)，2356 (1999)中的描述；但是，该合成包括9个步骤，整个过程总共由11个步骤组成并且步骤冗长，其中在脱氧步骤使用氢化钠、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工业生产成本的问题。同时，可以考虑应用过去对合成D-核酸衍生物的研究所确定的方法。例如，2， 2’ -脱水-1-( β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被认为是可以合成各种D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中间体。在合成过程中，具有工业应用性的一种方法是包括如下步骤的方法将D-核糖衍生物与胸腺嘧啶衍生物反应得到2’ -羟基胸腺嘧啶核苷，然后将其进行环化以得到2，2’ -脱水-1-(β -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在将该方法应用于合成L-核酸的过程中，L-核糖(需要作为原料)在自然界中几乎不存在并且难于得到；因此，上述方法不适用于2，2’ -脱水-l-(i3-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法还被认为是使用D-阿拉伯糖作为原料的合成方法。4(1)利用叔丁醇钾将从阿拉伯氨基ρ恶唑啉和α -溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基”恶唑啉-α -溴甲基丙烯酸酯加成产物进行环化以得到2，2’ -脱水-1-( β -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-9^88)。(2)将阿拉伯氨基Ρ恶唑啉与β -溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下发生反应以合成2，2’-脱水-1-( β -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法 (JP-A-2-59598)。(3)将阿拉伯氨基喷唑啉的羟基用有机硅化合物诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等进行保护、然后将形成的化合物与甲基丙烯酸甲酯反应并且用二氧化锰或二氯二氰基醌将生成的加合物进行脱氢以合成2，2’-脱水-1-( β -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J. Org. Chem.，60 (10)，3097 (1995)。但是，在方法(1)中形成了相当大量的D-阿拉伯氨基〃恶唑啉-α -溴甲基丙烯酸酯加成产物的酯部分的水解产物，导致收率降低；在方法O)中，反应时间很长并且收率低；在方法C3)中需要进行羟基的保护和特殊的脱氢试剂。因此，任何的方法都不具备工业应用性。因此，为了工业生产用作药物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供能以简短步骤制备L-核酸衍生物的方法并且在工业上使用L-阿拉伯糖作为原料，所述的L-阿拉伯糖是工业可得的L-蔗糖的有限种类中的一种。 本专利技术的目的还在于提供用于生产各种L-核酸衍生物的合成中间体。本专利技术者进行了深入研究以发展使用L-阿拉伯糖作为原料生产L-核酸衍生物的方法。结果，本专利技术者发现通过将L-阿拉伯氨基〃恶唑啉(易于从L-阿拉伯糖得到)与丙烯酸衍生物发生反应来制备式(5)表示的2，2’_脱水-l-(i3-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法，它是各种L-核酸衍生物的合成过程中可以使用的有用的合成中间体。本专利技术者还发现通过将2，2’-脱水-1-( β -L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶进行卤化和脱卤化作用来制备L-胸腺嘧啶核苷衍生物的新方法。本专利技术者还发现了用于制备L-2’ -脱氧核糖衍生物的新方法，所述的脱氧核糖衍生物是通过L-2，2’ -脱水-5，6- 二氢环尿苷衍生物可用于合成各种L-核酸衍生物的有用的合成中间体。本专利技术包括如下方式。制备L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步骤(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基“恶唑啉权利要求1. 一种制备L-2，2’ -脱水-5，6-二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤 I.将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基”恶唑啉2.下式(9)表示的L-2，2’ -脱水-5，6-二氢尿苷衍生物3. 一种制备2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于将下式(9)表示的化合物进行卤化作用以合成下式(10)表示的2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物4.下式(10)表示的2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物全文摘要本专利技术涉及。已发现了制备用作新的有用合成中间体的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法。还发现了从2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制备胸腺嘧啶核苷的新方法。还发现了通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物制备L-2’-脱氧核醣衍生物(有用的合成中间体)的新方法。根据这些方法，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成直到目前已变成可能。文档编号C07D498/14GK102241720SQ20111012693公开日2011年11月16日 申请日期2001年11月29日 优先权日2000年11月29日专利技术者富樫和彦, 铃木常司, 饭塚肇 申请人:三井化学株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备Ｌ－２，２’－脱水－５，６－二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：Ｉ．将下式（１）表示的Ｌ－阿拉伯氨基唑啉与丙烯酸低级烷基酯反应以合成下式（８）表示的Ｌ－２，２’－脱水－１－（β－阿拉伯呋喃糖基）－５，６－二氢尿苷的步骤和ＩＩ．将式（８）表示的化合物进行保护以合成下式（９）表示的Ｌ－２，２’－脱水－５，６－二氢尿苷衍生物的步骤其中Ｒ２和Ｒ３彼此独立地是羟基的保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：饭塚肇，富樫和彦，铃木常司，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP