二苯基乙烯化合物制造技术

本发明专利技术提供经口服给药以降低葡萄糖的循环浓度的新二苯基乙烯化合物。还显示出其对胰岛素抵抗大鼠的作用。还显示出其对脂质和苗条蛋白浓度的影响。该化合物是口服有效的抗糖尿病药物，其可以使患有糖尿病的对象中的葡萄糖和脂质代谢正常化。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

Two phenyl vinyl compounds

The present invention provides a novel two phenyl vinyl compound which is orally administered to reduce circulating concentrations of glucose. It also shows its effect on insulin resistance in rats. The effect on lipid and lean protein concentration is also shown. The compound is an oral antidiabetic drug that can normalize glucose and lipid metabolism in subjects with diabetes. \ue5cf

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域是新的二苯基乙烯化合物及其在治疗糖尿病和相关病症中的应用。
技术介绍
囊状紫檀树(Pterocarpus marsupium Roxb.)(豆科)也称作印度奇诺(Kino)树，其叶、花的提取物以及树胶传统地被用来治疗腹泻、牙痛、发热和泌尿系及皮肤感染。其树皮的提取物长期以来被认为可以有效治疗糖尿病。Manickam等(J.Nat.Prod.1997；60609-610)报告称从从囊状紫檀的心材中分离的天然蝶芪，反式-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-乙烯具有某些降血糖活性。然而，这种蝶芪不溶于水且在糖尿病的治疗中未显出有效。人们仍然不了解I型和II型糖尿病的原因，而遗传和环境因素似乎均参与其中。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病)是一种自身免疫性疾病，其中决定性自身抗原仍然未知。患有I型糖尿病的患者需要经非肠道摄取胰岛素才能生存。II型糖尿病(也称作非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)是一种由于机体无能力产生足够的胰岛素或者不能适当利用已经生成的胰岛素而导致的代谢紊乱。胰岛素分泌和胰岛素抵抗被认为是主要代谢缺陷，但是所涉及的确切遗传因素仍然不清楚。患有糖尿病的对象通常具有一种或多种下列缺陷●胰腺生产胰岛素不足；●肝脏过度分泌葡萄糖；●葡萄糖转运蛋白缺陷；●胰岛素受体脱敏；●多糖代谢分解缺陷；除了经非肠道给药的胰岛素以外，目前可用于糖尿病的药物包括4类下表所列的口服降血糖药物。 从上表所示显而易见地看出，现有糖尿病治疗药存在缺点。所以，人们继续对鉴定和开发可用于治疗糖尿病的新的药物感兴趣，特别是口服给药的、水溶性的化合物。除了上面讨论的蝶芪以外，(-)-表儿茶素也已经由Sheehan等从囊状紫檀中分离出来(J.Nat.Prod.1983；46232)并且报导其具有降血糖功效(也参见Chakravarthy等，Life Sciences 1981；292043-2047)。Maurya等(J Nat.Prod.1984；47179-181)、Jahromi等(J.Nat.Prod.1993；56989-994)和Maurya等(Heterocycles1982；192103-2107)已从囊状紫檀中分离出其他酚类化合物。专利技术概述一类具有通式(I)和(II)的化合物具有降低血糖的活性 在式I的化合物中，用虚线表示的键可以是任选的双键，并且穿过该键的几何结构可以是E或Z；式I和11中，A＝-COOR、-CONR’R″、-CN或-COR7，其中R、R’、R″和R7定义如下X＝H、OH或C1-C10直链或支链烷基或链烯基，其可以被COOR、羰基或卤素取代；R＝H、直链或支链C1-C20烷基或芳基或芳烷基、Na、K，或其他药学可接受抗衡离子，例如钙、镁、铵、氨丁三醇等；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地是H；被任选取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基，COOR；NR’R″或CONR’R″，其中R’和R″可以独立地是H或C1-C20直链或支链烷基或芳基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20烷氧羰基；卤素；NO2；SO2R″’；CZ3，其中各Z独立地是卤素原子、H、烷基、氯取代或氟取代的烷基；或SR″’，其中R″’可以是H或直链或支链C1-C20烷基；或R2和R3一起，或R5和R6一起，可以连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在式II的化合物中，用虚线表示的键可以是任选的双键，并且穿过该键的几何结构可以是E或Z；和萘基可以连接在α或β位。 还提供式I和/或II的化合物的药物组合物用于治疗糖尿病，其含有存在于药学可接受载体中的治疗有效量的所述化合物。本专利技术还提供一种治疗糖尿病的方法，包括经口服给予患有糖尿病病症的对象治疗有效量的式I和/或II的化合物。附图简述附图说明图1显示化合物Ia在患有链脲佐菌素诱导的糖尿病的大鼠中降低血糖浓度。图2显示化合物Ia在ob/ob小鼠中降低血糖浓度。图3A、B、C显示化合物Ia在ob/ob小鼠中降低胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸浓度。图4显示化合物Ia在db/db小鼠中降低血糖浓度。图5A、B、C显示化合物Ia在db/db小鼠中降低甘油三酯和游离脂肪酸浓度。图6显示经口服给药的化合物Ia在维持降低的血糖浓度方面上比IP施用更有效。图7A、B显示化合物Ia在雌性肥胖(fa/fa)Zucker大鼠中降低血糖浓度但不影响体重。图8A、B、C、D显示化合物Ia提高雌性肥胖fa/fa Zucker大鼠的葡萄糖耐量。图9A、B显示化合物Ia在雌性肥胖Zucker fa/fa大鼠中降低血清胰岛素，并提高苗条蛋白浓度。图10显示化合物Ia在雌性Zucker fa/fa大鼠中降低胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸浓度。图11A、B、C、D显示化合物Ia(每天20mg/kg)在雄性肥胖Zuckerfa/fa大鼠中降低胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇浓度。图12A、B显示化合物Ia在正常动物中不降低葡萄糖浓度。图13A、B显示化合物Ia刺激脂肪细胞中葡萄糖摄取。图14A、B、C、D显示化合物Ia增加3T3-L1细胞中GLUT-1和GLUT-4转运蛋白。图15A、B、C分别显示对Swiss Webster小鼠在第0天施用16.7、167和333mg/kg/BW剂量的化合物Ia进行的致死效应研究的结果。图16显示渥曼青霉素(一种已知的PI-3激酶抑制剂)阻断脂肪细胞中化合物Ia介导的葡萄糖摄取。图17显示化合物Ia刺激CHO.IR细胞中胰岛素受体β亚基和胰岛素受体底物1的磷酸化作用。图18显示化合物Ia不刺激CHO.IGF-1 R细胞中IGF-1受体的磷酸化作用。图19显示化合物Ia刺激CHO.1R细胞中Akt(蛋白激酶B)的磷酸化作用。图20举例说明显示渥曼青霉素抑制化合物Ia刺激的Akt磷酸化作用的蛋白质印迹。图21显示化合物Ia不增量调节3T3-L1脂肪细胞中PPAR-γ的表达。图22概括了结合试验的结果，其显示化合物Ia不是核PPAR的激动剂。图23显示化合物Ia抑制胰岛素与胰岛素受体的结合。图24A、24B显示两种异构体Ia和Ib(E和Z)刺激大鼠脂肪细胞中快速葡萄糖摄取。图25A、B显示在Sprague-Dawley大鼠中化合物Ia的药物动力学研究的结果。图26是一张图表，概括了在Good Laboratory Practiceregulations下对化合物Ia进行的毒理学研究的结果。优选实施方式的描述所属领域公知的合成方法可以提供式I和II的化合物。参见Pettit等在J.Nat.Prod.，1988，51(3)，pp517-527中所述的一种制备类似于Ia的E-异构体的方法和Kessar等在Indlan J.of Chem..1981，20B，pp1-3中所述的制备类似于Ib的Z-异构体的方法。优选其中A＝-COOR；R1，R4，R6＝H，而R2和R3＝甲氧基(OCH3)和R＝H和R5＝OH以及虚线表示E或Z构型的碳-碳双键的式I化合物。更优选的式I化合物是，其中R1，R4，R6＝H，和R2＝OCH3位于3位，和R3＝OCH3位于5位，和R5＝OH位于4位以及虚线表示E或Z构型的碳-碳双键，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中用虚线表示的键可以是任选的双键，并且穿过该键的几何结构可以是Ｅ或Ｚ；Ａ＝－ＣＯＯＲ、－ＣＯＮＲ’Ｒ″、－ＣＮ、－ＣＯＲ↓［７］，其中Ｒ、Ｒ’、Ｒ″和Ｒ↓［７］定义如下；Ｘ＝Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［１０］直链或支链烷基或链烯基，任选地被ＣＯＯＲ、羰基或卤素取代；Ｒ＝Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或芳基或芳烷基，或药学可接受的抗衡离子；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ ↓［７］独立地是Ｈ；被任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或链烯基；ＣＯＯＲ，其中Ｒ定义如上；ＮＲ’Ｒ″或ＣＯＮＲ’Ｒ″，其中Ｒ’和Ｒ″可以独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或芳基；ＯＨ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧羰基；卤素；ＮＯ↓［２］；ＳＯ↓［２］Ｒ″’；ＣＺ↓［３］，其中各Ｚ独立地是卤素原子、Ｈ、烷基、氯取代或氟取代的烷基；或ＳＲ″’，其中Ｒ″’可以是Ｈ或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起，或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起，可以连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；条件是当Ｘ、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是Ｈ；Ｒ↓［ ４］是对羟基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起是３，５－二甲氧基时；则虚线不是Ｅ－构型的双键。...

【技术特征摘要】
US 2000-2-4 60/180,340;US 2000-8-17 09/642,6181.式I的化合物 其中用虚线表示的键可以是任选的双键，并且穿过该键的几何结构可以是E或Z；A＝-COOR、-CONR’R″、-CN、-COR7，其中R、R’、R″和R7定义如下；X＝H、OH或C1-C10直链或支链烷基或链烯基，任选地被COOR、羰基或卤素取代；R＝H、C1-C20直链或支链烷基或芳基或芳烷基，或药学可接受的抗衡离子；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地是H；被任选取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基；COOR，其中R定义如上；NR’R″或CONR’R″，其中R’和R″可以独立地是H或C1-C20直链或支链烷基或芳基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20烷氧羰基；卤素；NO2；SO2R″’；CZ3，其中各Z独立地是卤素原子、H、烷基、氯取代或氟取代的烷基；或SR″’，其中R″’可以是H或直链或支链C1-C20烷基；或R2和R3一起，或R5和R6一起，可以连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；条件是当X、R3、R5和R6是H；R4是对羟基；R1和R2一起是3，5-二甲氧基时；则虚线不是E-构型的双键。2.按照权利要求1的化合物，其中A＝-COOR。3.式II的化合物 其中用虚线表示的键可以是任选的双键，并且穿过该键的几何结构可以是E或Z，并且萘基可以连接在α或β位；A＝-COOR、-CONR’R″、-CN、-COR7，其中R、R’、R″和R7定义如下；X＝H、OH或C1-C10直链或支链烷基或链烯基，任选地被COOR、羰基或卤素取代；R＝H、C1-C20直链或支链烷基或芳基或芳烷基，或药学可接受的抗衡离子；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地是H；被任选取代的C1-C20直链或支链烷基或链烯基；COOR，其中R定义如上；R；NR’R″或CONR’R″，其中R’和R″可以独立地是H或C1-C20直链或支链烷基或芳基；OH；C1-C20烷氧基；C2-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20烷氧羰基；卤素；NO2；SO2R″’；CZ3，其中各Z独立地是卤素原子、H、烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：P尼奥吉，B纳格，D德伊，S麦迪彻拉，
申请(专利权)人：卡里克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]