关于HIV整合酶的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂制造技术

本发明专利技术介绍了式(I)的N-取代的5-羟基嘧啶-6-酮-4-甲酰胺用作HIV整合酶抑制剂以及HIV复制抑制剂，其中R1、R2、R3和R4在本文中定义；这些化合物可用于预防或治疗HIV感染，用于预防、延迟AIDS的发病以及治疗AIDS。本发明专利技术化合物以化合物本身或药学上可接受的盐的形式用于治疗HIV感染和AIDS。本发明专利技术化合物及其盐可用作药用组合物成分，任选联合其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还介绍了预防、治疗或延迟AIDS发病的方法以及预防或治疗HIV感染。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
关于HI V整合酶的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂本申请为分案申请，原申请的申请日为2002年10月21日，申请号为 02825765. 0(PCT/GB02/04753)，专利技术名称为“关于HIV整合酶的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂”。 专利
本专利技术涉及N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6- 二氢嘧啶_4_甲酰胺及其药学上可接受的盐、它们的合成方法以及作为HIV整合酶抑制剂的用途。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐可用于预防或治疗HIV感染以及治疗或延迟AIDS发病。
技术介绍
称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性的综合疾病的病因。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。反转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码性整合酶的前病毒 DNA插入宿主细胞基因组，它是HIV在人类T-淋巴细胞和单核细胞中复制所必需的步骤。 一般人们认为整合酶通过以下三步介导整合作用稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列装配；两个核苷酸从线性前病毒DNA的3'端裂解；前病毒DNA的凹进去的3' OH端在宿主靶位产生的交错切口处共价结合。此过程的第四个步骤是修复合成所产生的空隙，可以通过细胞酶完成。HIV核苷酸排序证实在一个可读框存在pol基因。氨基酸序列同源性提供了 pol序列编码反转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据。已证实三种酶都是复制HIV所必需的。已知某些用作HIV复制抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药物，包括反转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦和奈非那韦)。本专利技术化合物为HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶以及细胞内HIV复制的抑制作用是由于抑制由HIV感染细胞的体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本专利技术特别的优点是高度特异性抑制HIV整合酶和HIV复制。专利技术概述本专利技术涉及新的羟基嘧啶酮甲酰胺。这些化合物可以化合物本身或其药学上可接受的盐或水合物(合适的时候)或以药用组合物的成分的形式并且联合或不联合其它HIV/ AIDS抗病毒药，抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗，用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、 治疗HIV感染以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC的发病。更具体地讲，本专利技术包括下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐权利要求1. 一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述饱和杂环各自独立为哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嗯唑烷基、异嗯唑烷基、吗啉基、 硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基或四氢呋喃基。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基各自独立为吡啶基、 吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述双环杂环各自独立为苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、 色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3- 二氢苯并呋喃基、2， 3_ 二氢苯并-1，4-二嗯英基、咪唑并(2，l-b) (1,3)噻唑、或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为(D-H,(2)-C1^4烷基，它任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代卤素、-O-CV4烷基或-O-Ch卤代烷基，(3)-Rk,(4)-(CH2)H-Rk,其中⑴-(CH2)H-部分任选被1或2个各自独立为以下基团的取代基取代卤素、-OH、-O-Ch 烷基、-O-CH 卤代烷基或-N(RaRb)；( ) “ (CH2) η-部分任选被-Rs或-N (Ra) - (CH2) ^2-Rs单取代；其中Rs为(a)苯基；或(b)含1-4个独立选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或(c)含1-4个独立选自N、0和S的杂原子的5-6元饱和杂环；(5)-C(= 0)N(Ra)-(CH2)Q_3-Rk，或(6)-C(CH3)2N (Ra) C ( = 0)Rk。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rk中的苯基、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代(1)氟，(2)氯，(3)溴，(4)-0H,(5)-CF3,(6)-Cy烷基，它任选被1或2个各自独立为以下基团的取代基取代-OH、-Cl-O-CV4 烷基或-OCF3,(7)-OCF3,或(8)-O-C^4烷基。7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被1个苯基取代的CV6烷基， 其中苯基任选被卤素取代。9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CH2-苯基。10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为对氟苄基。全文摘要本专利技术介绍了式(I)的N-取代的5-羟基嘧啶-6-酮-4-甲酰胺用作HIV整合酶抑制剂以及HIV复制抑制剂，其中R1、R2、R3和R4在本文中定义；这些化合物可用于预防或治疗HIV感染，用于预防、延迟AIDS的发病以及治疗AIDS。本专利技术化合物以化合物本身或药学上可接受的盐的形式用于治疗HIV感染和AIDS。本专利技术化合物及其盐可用作药用组合物成分，任选联合其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还介绍了预防、治疗或延迟AIDS发病的方法以及预防或治疗HIV感染。文档编号A61K31/513GK102219750SQ201110092480公开日2011年10月19日 申请日期2002年10月21日 优先权日2001年10月26日专利技术者A·彼得罗基, B·克雷申齐, C·加德利, E·尼兹, E·穆拉利亚, F·奥尔维托, G·帕斯卡托尔, M·波马, M·罗利, P·佩斯, R·斯卡佩利, V·苏马 申请人:P.安杰莱蒂分子生物学研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种下式（Ｉ）的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ｒ１为（１）Ｈ，（２）－Ｃ１－６烷基，它任选被１－３个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－６烷基或－Ｏ－Ｃ１－６卤代烷基，（３）－Ｒｋ，（４）－Ｃ１－６烷基－Ｒｋ，其中：（ｉ）烷基任选被１－２个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６烷基、－Ｏ－Ｃ１－６卤代烷基或－Ｎ（ＲａＲｂ），前提条件是－ＯＨ不是连接在相对Ｎ（Ｒａ）的α碳原子上；（ｉｉ）烷基任选被以下基团单取代：－Ｒｓ或－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ０－６烷基－Ｒｓ；其中Ｒｓ为（ａ）苯基；（ｂ）含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的４－８元饱和杂环；；或（ｃ）含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－７元杂芳族环；；（５）－Ｃ０－６烷基－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ０－６烷基－Ｒｋ，或（６）－Ｃ０－６烷基－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ０－６烷基－Ｒｋ；Ｒ２为－Ｃ１－６烷基；Ｒ３为Ｈ；Ｒ４为（１）被１个苯基取代的Ｃ１－６烷基，或（２）苯环与Ｃ５－７环烷基稠合构成的稠合双环碳环；其中所述苯基或者稠合碳环任选被１－３个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、－ＯＨ、－Ｃ１－６烷基、－Ｃ１－６卤代烷基、－Ｏ－Ｃ１－６烷基、或－Ｏ－Ｃ１－６卤代烷基；Ｒａ和Ｒｂ各自独立为－Ｈ或－Ｃ１－６烷基；Ｒｋ为苯基；含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元饱和杂环；含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳族环；或苯环与含１－３个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元饱和或不饱和杂环稠合的双环杂环；其中所述苯基、饱和杂环、杂芳族环或双环杂环任选被１－４个各自独立为以下基团的取代基取代：（１）卤素，（２）－ＯＨ，（３）－ＣＮ，（４）－Ｃ１－４卤代烷基，（５）－Ｃ１－４烷基，它任选被１－３个各自独立为以下基团的取代基取代：－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－４烷基或－Ｏ－Ｃ１－４卤代烷基，（６）－Ｏ－Ｃ１－４卤代烷基，（７）－Ｏ－Ｃ１－４烷基，它任选被１－３个各自独立为以下基团的取代基取代：－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１－６烷基或－Ｏ－Ｃ１－６卤代烷基，（８）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，（９）－ＣＯ２Ｒａ，（１０）－ＳＲａ，（１１）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ，（１２）－Ｎ（ＲａＲｂ），（１３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ），（１４）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６烷基－Ｎ（ＲａＲｂ），（１５）－ＳＯ２Ｒａ，（１６）－Ｒｍ，（１７）－Ｃ１－４烷基－Ｒｍ，（１８）－（ＣＨ２）０－２－Ｎ－（Ｒａ）－（ＣＨ２）０－２－Ｒｍ，（１９）－（ＣＨ２）０－２－Ｏ－（ＣＨ２）０－２－Ｒｍ，（２０）－（ＣＨ２）０－２－Ｓ－（ＣＨ２）０－２－Ｒｍ，（２１）－（ＣＨ２）０－２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）０－２－Ｒｍ，（２２）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ２）０－２－Ｒｍ，或（２３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｒｍ；各个Ｒｍ独立为Ｃ３－７环烷基；苯基；含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元饱和杂环；或含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳族环，其中任何氮任选被氧化构成Ｎ－氧化物；其中Ｒｍ中的环烷基或苯基任选被１－４个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、－Ｃ１－４烷基、－Ｃ１－４卤代烷基、－Ｏ－Ｃ１－４烷基或－Ｏ－Ｃ１－４卤代烷基；Ｒｍ中的饱和杂环任选被１－４个各自独立为以下基团的取代基取代：任选被－Ｏ－Ｃ１－４烷基取代的－Ｃ１－４烷基、－Ｃ１－４卤代烷基、－Ｏ－Ｃ１－４烷基、－Ｏ－Ｃ１－４卤代烷基、苯基、－（ＣＨ２）１－２－苯基、含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元饱和杂环或含１－４个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－６元杂芳族环；Ｒｍ中的杂芳族环任选被１－４个各自独立为以下基团的取代基取代：卤素、－Ｃ１－４烷基、－Ｃ１－４卤代烷基、－Ｏ－Ｃ１－４烷基或－Ｏ－Ｃ１－４卤代烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·克雷申齐，C·加德利，E·穆拉利亚，E·尼兹，F·奥尔维托，P·佩斯，G·帕斯卡托尔，A·彼得罗基，M·波马，M·罗利，R·斯卡佩利，V·苏马，
申请(专利权)人：P安杰莱蒂分子生物学研究所，
类型：发明
国别省市：IT