本发明专利技术公开了一种光学纯手性1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物的合成方法。以有机小分子手性磷酸作为催化剂，在分子筛存在的条件下，N-胺乙基吡咯和相应的羰基化合物现场发生分子内不对称氮杂Friedel-Crafts反应以高立体选择性、高产率的合成1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物。反应具有条件温和，操作简单，产率高，对映选择性高，环境友好的特点。同时具有底物适应范围广的优点，适用于各种羰基化合物和吡咯衍生物。产物具有高对映选择性。反应过程中无需金属催化剂，因此非常适合于医药或医药中间体的合成与应用。
【技术实现步骤摘要】
,2,3,4-四氢吡咯并吡嗪化合物的合成方法
本专利技术涉及一种合成光学纯手性1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物的方法。
技术介绍
有机小分子催化在过去的十年中得到了非常迅猛的发展。由于有机小分子催化剂具有稳定，合成较为简单，廉价，反应条件温和，容易操作，而且对最终产物没有过渡金属催化剂引起的重金属污染的问题等许多优点，因此非常具有工业应用前景。自2004年手性膦酸被用于不对称催化合成以来，有机手性膦酸被开发成为一种高效的，广泛适用的有机催化剂被成功应用于有机合成中。分子内不对称氮杂 Friedel-Crafts 反应作为一种高效构建含氮杂环化合物的重要有机反应，在天然产物合成，特别是生物碱的合成中具有非常重要的地位并且得到了非常广泛的应用。例如，作为分子内氮杂 Friedel-Crafts 反应之一的不对称Pictet-Spengler反应，近年来被报道可以使用手性有机小分子作为催化剂，但是成功的例子目前基本上局限于色胺及其衍生物作为反应底物。经过文献检索，吡咯胺及其衍生物作为反应底物的分子内不对称氮杂Friedel-Crafts反应目前仅有一例报道。该报道使用 3-胺乙基吡咯衍生物为底物，使用手性硫脲为催化剂，利用现场生成的酰亚胺正离子作为反应中间体得到手性吡咯并二氢吡啶产物。1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物是一类非常重要杂环化合物，被报道具有抗心律失常(antiarrhythmic)，抗遗忘(antiamnesic)，抗缺氧(antihypoxic),精神病治疗(psychotropic),抗过敏(antihypersensitive),酸糖还原酶抑制齐U (aldose reductase inhibitor)活性。近年来，这类化合物还被报道为钾离子通道配体(potassium channel ligands)， 血液中复合胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor),禾口大麻化学成分受体的拮抗剂(cannabinoid receptor agonists) 。据我们所知，得到光学纯的1，2，3，4-四氢吡咯并 吡嗪化合物需要通过对外消旋的1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物进行拆分 (Jirkovsky, Ivo L. US 4188389，1980，8pp)，目前并没有通过不对称催化的方法合成光学纯的1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物的报道。在此我们专利技术了一种高效的，通过不对称催化合成手性1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供上述光学纯手性1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物的一种合成方法。本专利技术合成的光学纯手性1，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物，其结构式如下结构式中Α1、! 2 或 R3 选自 H、F、Cl、Br、I、Cl-C16 的烷基、C1-C16 的烃氧基、C2-C16 烯基、C2-C16炔基、C3-C16环烷基、C3-C16环烯基、C3-C16环炔基、C2-C16的羰基、苄基、氨基；R4或R5选自H、C1-C16的烷基、C1-C16的烃氧基、C2-C16烯基、C2-C16炔基、 C3-C16环烷基、C3-C16环烯基、C3-C16环炔基、C1-C16的羰基、酮羰基、酯基、苄基、芳香杂权利要求1. ，2，3，4_四氢吡咯并吡嗪化合物的合成方法，手性1，2， 3,4-四氢吡咯并吡嗪化合物结构式如下所示2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、1，2_ 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、正己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、环己烷、正庚烷、正戊烷、二氧六环或乙腈。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所得的纯产物是通过重结晶、薄层层析、柱层析或者减压蒸馏加以分离。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的N-胺乙基吡咯、醛酮羰基化合物和手性膦酸催化剂的摩尔比例为1 1.2-2 0.02-0.2。全文摘要本专利技术公开了，2，3，4-四氢吡咯并吡嗪化合物的合成方法。以有机小分子手性磷酸作为催化剂，在分子筛存在的条件下，N-胺乙基吡咯和相应的羰基化合物现场发生分子内不对称氮杂Friedel-Crafts反应以高立体选择性、高产率的合成1，2，3，4-四氢吡咯并吡嗪化合物。反应具有条件温和，操作简单，产率高，对映选择性高，环境友好的特点。同时具有底物适应范围广的优点，适用于各种羰基化合物和吡咯衍生物。产物具有高对映选择性。反应过程中无需金属催化剂，因此非常适合于医药或医药中间体的合成与应用。文档编号C07D487/04GK102229610SQ20111010247公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日专利技术者何宇伟, 李桂龙, 林茂辉 申请人:中山大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种光学纯手性１，２，３，４－四氢吡咯并［１，２－ａ－］吡嗪化合物的合成方法，手性１，２，３，４－四氢吡咯并［１，２－ａ－］吡嗪化合物结构式如下所示：或者结构式中：Ｒ１、Ｒ２或Ｒ３选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ１６的烷基、Ｃ１－Ｃ萘基；所述的芳香杂环为Ｃ５－Ｃ１０的含氮、硫、氧的杂环基团。基硅基；Ｒ１６为任意选自ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７、ＮＨＰＯ（Ｒ１７）或者ＮＨＰＯ（ＯＲ１７）基团；Ｒ１７为任意选自的Ｃ１－Ｃ１６的烷基或全氟烷基、Ｃ１－Ｃ１６的烃氧基、Ｃ２－Ｃ１６的羰基、苄基、芳香杂环、取代的芳基；所述的芳基为苯基或；所述的Ｎ－胺乙基吡咯结构式为：或者所述的醛酮羰基化合物结构式为：所述的手性膦酸催化剂的结构式为：（Ｒ，或Ｓ）－（Ｒ，或Ｓ）－（Ｒ，或Ｓ）－（Ｒ，或Ｓ）－其中，Ｒ１４、Ｒ１５为任意选自Ｈ、Ｃ１－Ｃ１５的烷基、三（Ｃ１－Ｃ１６烷基）硅基或三芳和醛酮羰基化合物为原料，以手型膦酸为催化剂进行缩合生成亚胺后发生分子内不对称氮杂Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应５分钟到７２小时，分离获得纯产物；所述的Ｎ－胺乙基吡咯、醛酮羰基化合物和手性膦酸催化剂的摩尔比例为：１－１０∶１∶０．００１－１轭芳基；所述共轭芳基是指萘基，蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的芳香杂环为Ｃ５－Ｃ１０的含氮、硫、氧的杂环基团；其特征在于，合成方法包括如下步骤：在有或者没有或分子筛存在下，反应温度为－８５℃－１００℃和有机溶剂中，以Ｎ－胺乙基吡咯其中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２或Ｒ１３选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－Ｃ１６的烷基、Ｃ１－Ｃ１６的烃氧基、Ｃ２－Ｃ１６烯基、Ｃ２－Ｃ１６炔基、Ｃ３－Ｃ１６环烷基、Ｃ３－Ｃ１６环烯基、Ｃ３－Ｃ１６环炔基、Ｃ２－Ｃ１６的羰基、苄基、氨基或共３－Ｃ１６环烷基、Ｃ３－Ｃ１６环烯基、Ｃ３－Ｃ１６环炔基、Ｃ１－Ｃ１６的羰基、酮羰基、酯基、苄基、芳香杂环、取代的芳基；Ｒ６、Ｒ７或Ｒ８选自Ｃ１－Ｃ１６的烷基、Ｃ１－Ｃ１６的烃氧基、Ｃ２－Ｃ１６的羰基、苄基、芳香杂环、取代的芳基、羧酸酯基；１６的烃氧基、Ｃ２－Ｃ１６烯基、Ｃ２－Ｃ１６炔基、Ｃ３－Ｃ１６环烷基、Ｃ３－Ｃ１６环烯基、Ｃ３－Ｃ１６环炔基、Ｃ２－Ｃ１６的羰基、苄基、氨基；Ｒ４或Ｒ５选自Ｈ、Ｃ１－Ｃ１６的烷基、Ｃ１－Ｃ１６的烃氧基、Ｃ２－Ｃ１６烯基、Ｃ２－Ｃ１６炔基、Ｃ...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李桂龙，何宇伟，林茂辉，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81
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