作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮制造技术

本申请公开了作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮。本申请还公开了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。也公开了用所述化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法和治疗疾病的方法，所述疾病如免疫病和炎症，其中PI3Kδ在白细胞功能中起作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)酶，更具体地说，涉及PII活性的选择性抑制剂，以及使用这类抑制剂的方法。
技术介绍
经由3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号参与多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号、炎症和免疫(参见Rameh等，J.Biol Chem，274 :8347-8350 (1999)的综述)。担负生成这些磷酸化信号产物的酶-磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)最初被确定为与病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，后者使磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环3'-羟基上的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2 358-60(1992))。磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP； ) -PI 3_激酶激活的主要产物的水平随着用各种激动剂对细胞处理而得到提高。因此，确信PI 3-激酶激活参与广泛的细胞响应，包括细胞生长、分化和细胞程序死亡(Parker等，Current Biology, 5 =577-99 (1995) ；Yao等， Science, 267 :2003-05(1995)).尽管PI 3-激酶激活后生成的磷酸化类脂的下游靶标尚未很好地鉴定，但是已呈现的证据表明当与各种磷脂酰肌醇类脂结合时，含有血小板-白细胞C激酶底物-同源性区和FYVE-指纹域的蛋白质被激活(Mernmark等，J. Cell Sci, 112 :4175-83(1999) ；Lemmon 等，Trends Cell Biol，7 :237-42 (1997))。在体外，蛋白激酶 C(PKC)的一些同工型被PIP3直接激活，并且显示出与PKC有关的蛋白激酶PKB被PI 3-激酶激活(Burgering 等，Nature, 376 :599-602 (1995))。目前，基于底物的特异性将PI 3-激酶酶家族分为三类。I型PII能够使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP》磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸酯和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸酯。II型PII使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PII仅使PI磷酸化。PI 3-激酶的首次纯化和分子克隆揭示它是由p85和pllO亚单位组成的异源二聚体(Otsu 等，Cell，65 :91-104(1991) ；Hiles 等，Cell，70 :419-29 (1992))。自那时起，已鉴定出四种不同的I型PI3K，称为PIIa、β、δ和γ，每种由IlOkDa催化亚单位和调节亚单位组成。更具体地说，三种催化亚单位即ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllO δ，各与相同的调节亚单位Ρ85相互作用；而pllO γ与不同的调节亚单位PlOl相互作用。如下所述，人细胞和组织中这些PUK中每一种的表达模式也是不同的。尽管近年来已收集到丰富的PI 3-激酶总体的细胞功能的信息，但是对各同工型所起的作用知之甚少。14牛PllOa的克隆已有描述。该蛋白已被鉴定为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关，它是一种参与液泡蛋白质加工的蛋白。重组ρΙΙΟα产物也显示出与ρ85α有关，在转染的C0S-1细胞中产生PII活性。参见Hiles等，Cell, 70 419-29(1992))ο在Hu 等，Mol Cell Biol，13 :7677-88 (1993)中描述了第二种称为 pllO β 的人 PllO同工型的克隆。该同工型的克隆据称与细胞中的ρ85有关，并且在许多细胞中表达，如在许多人和小鼠组织中以及在人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚胎肾细胞、小鼠3Τ3成纤维细胞、HeLa细胞和ΝΒΤ2大鼠膀胱癌细胞中发现了 pi 10 β mRNA。这样广泛的表达表明该同工型在信号途径中一般说来是重要的。在Chantry 等，J. Biol Chem，272 19236-41 (1997)中描述了 PI3-激酶的 pi 10 δ 同工型的鉴定。观察到人PllO δ同工型以受组织限制的方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平地表达表明该蛋白在免疫系统中的PI 3-激酶-介导的信号中起作用。关于PllO δ同工型的细节可参见美国专利5，858，753、5，822，910和5，985，589。还可参见 Vanhaesebroeck等，Proc Natl Acad Sci USA,94 :4330-5 (1997)和国际公开WO 97/46688。在每一种ΡΙΙα、β和δ亚型中，ρ85亚单位通过它的SH2区与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于合适的序列成分中)相互作用来起作用，以使PI 3-激酶定位于质膜(Rameh等，Cell，83 :821-30 (1995))。已鉴定出p85的两种同工型:p85 a (在多种细胞中表达)和ρ85β (主要在脑和淋巴组织中发现)(Volinia等，Oncogene，7 :789-93 (1992))。 p85亚单位对PI 3-激酶pllO α、β或δ催化亚单位的关联似乎是这些酶的催化活性和稳定性所需要的。另外，Ras蛋白的结合还负调节PI 3-激酶活性。pllO γ的克隆还进一步揭示了 PII酶家族的复杂性Gtoyanov等，Science，269 690-93(1995))。pi 10 γ同工型与pi 10 α和pi 10 β (在催化区具有45-48%的相同)密切相关，但如所提及的那样，并不利用P85作为靶亚单位。相反，ρΙΙΟγ包含另一个邻近其氨基末梢的称作“血小板-白细胞C激酶底物同源区”的区。该区使ρΙΙΟγ与异源三聚体G 蛋白的β Y亚单位相互作用，并且这种相互作用似乎调节它的活性。ΡΙ3ΚΥ的PlOl调节亚单位先在猪中克隆，随后进行人定向进化同源鉴定 (Krugmann 等，J. Biol. Chem, 274 17152-8 (1999))。plOl 的 N-末端区与 plOl γ 的 N-末端区之间的相互作用显示出对经由以上提及的Gi3 γ的PII γ激活是至关重要。在国际公开WO 96ΛΜ88中描述了组成型活性PII多肽。该专利公开了嵌合融合蛋白的制备，其中称作inter-SH2 (iSH2)区的p85的102-残基片段通过连接区与鼠pi 10 的N-末端融合。p85iSH2区显然能以与完整p85相差不大的方式激活PII活性(Klippel 等，Mol CellBiol, 14 :2675-85 (1994)) 因此，通过PI 3-激酶的氨基酸同一性或者通过PI 3-激酶的活性可对其作出定义。这个不断增长的基因家族的另外的成员包括更互不相关的类脂和蛋白激酶，包括酿酒酵母的Vps34 TORl和T0R2 (及它们的哺乳动物同源物如FRAP和mTOR)、共济失调毛细血管扩张基因产物(ATR)和DNA-依赖的蛋白激酶(DNA-PK)的催化亚单位。主要参见Hunter， Cell,83 :1-4(1995)。PI 3-激酶也显示出参与白细胞激活的多种方面。与PI 3-激酶活性有关的 P85已显示与⑶观的细胞质粒区本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有以下结构的化合物或其可药用盐或前药或溶剂化物其中Ｘ和Ｙ独立地是Ｎ或ＣＲｃ；Ｚ是Ｎ－Ｒ７或Ｏ；Ｒ１是相同的，并且是氢、卤素或Ｃ１－３烷基；Ｒ２和Ｒ３独立地是氢，卤素或Ｃ１－３烷基；Ｒ４是氢，卤素，ＯＲａ，ＣＮ，Ｃ２－６炔基，Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，Ｃ３－６杂环烷基，Ｃ１－３亚烷基Ｃ３－６杂环烷基，ＯＣ１－３亚烷基ＯＲａ，ＯＣ１－３亚烷基ＮＲａＲｂ，ＯＣ１－３亚烷基Ｃ３－６环烷基，ＯＣ３－６杂环烷基，ＯＣ１－３亚烷基Ｃ≡ＣＨ或ＯＣ１－３亚烷基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｒ５是Ｃ１－３烷基，ＣＨ２ＣＦ３，苯基，ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，Ｃ１－３亚烷基ＯＲｅ，Ｃ１－４亚烷基ＮＲａＲｂ或Ｃ１－４亚烷基ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ，Ｒ６是氢，卤素或ＮＲａＲｂ；Ｒ７是氢，或Ｒ５和Ｒ７与它们连接的原子一起形成５元或６元饱和环；Ｒ８是Ｃ１－３烷基，卤素，ＣＦ３或ＣＨ２Ｃ３－６杂环烷基；ｎ是０，１或２；Ｒａ是氢，Ｃ１－４烷基或ＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｒｂ是氢或Ｃ１－３烷基；并且Ｒｃ是氢，Ｃ１－３烷基或卤素，其中当Ｒ１基团不是氢时，Ｒ２和Ｒ４是相同的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K·W·福勒，D·黄，E·A·克西基，H·C·区，A·R·奥利弗，F·阮，J·特赖伯格，K·D·普里，
申请(专利权)人：艾科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US