用作伤口闭合手段的单体组合物的涂敷方法技术

一种使体内活组织表面愈合在一起的方法，（ａ）将至少两个组织表面合在一起形成毗连的组织表面；（ｂ）用具有多孔涂敷头的涂敷器横跨所述毗连组织表面施加过量的胶粘剂组合物，该组合物含有至少一种形成医学上可接受的聚合物的单体；和（ｃ）使所述组织表面保持体内接触，直至所述组合物在所述毗连的组织表面上聚合形成聚合组合物的厚膜。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及用于制成生物医学胶粘剂和密封剂的单体和聚合物组合物，以及它们的涂敷方法。更具体地，本专利技术涉及涂敷单体和聚合物组合物的方法以及它们在内科、外科和其它体内用途中的应用。相关技术描述主要用于伤口闭合的产品是外科用缝线和U形钉。缝线被认为可提供足够的伤口支撑。然而，缝线会使受伤部位产生附加的外伤(因为要使针和缝线通过组织并且要通过施针来麻醉受伤区域)，缝线耗时间，并且在表皮上会形成难看的伤口愈合痕迹。外科用U形钉可加速伤口对合，并有改善的美容效果。然而，外科用U形钉也形成了附加的伤口外伤，并且需要用辅助的、通常较昂贵的器具来安放和施加U形钉。在儿科(患者有强烈的恐惧反应，在安置U形钉时拒绝合作)和老年科(患者皮肤较脆弱，易撕裂)中，缝线和U形钉均特别成问题。另外，已有建议用胶粘剂作为伤口闭合手段。这些胶粘剂中的一类是单体形式的α-氰基丙烯酸酯。对比文献可参见例如美国专利5,328,687(Leung等)、3,527,841(Wicker等)、3,722,599(Robertson等)、3,995,641(Kronenthal等)和3,940,362(Overhults)，它们公开了用作外科胶粘剂的α-氰基丙烯酸酯。所有前述对比文献均结合入本文作参考。通常，氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂涂敷在伤口或切口的一个或两个表面上，包括伤口的内部，而多余的胶粘剂则迅速从粘结表面上除去。随后，将伤口边缘合在一起直至它们粘合。参见美国专利No.3,559,652(小Coover等)。伤口表面可涂敷两层胶粘剂涂层。然而，由于外科用胶粘剂夹在伤口部位内，因此这种涂敷方法会产生显著水平的组织毒性。另一种将氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂涂敷到伤口或切口上的方法是在伤口部位上方形成一个跨桥(bridge)。如美国专利No.3,667,472(Halpern)所述的，将切开的组织合在一起，并保持固定位置直至在切口上敷上氰基丙烯酸酯胶粘剂并经所需长的时间形成粘合。从切口上除去多余的胶粘剂。然而，这种方法中所用的组合物有膜强度和柔韧性不足和伤口部位组织毒性高的缺点。这些涂敷组织胶粘剂的传统方法并没有指出一种较佳的具体方法，也没有提到在伤口上涂敷大于最少量的胶粘物。出于组织毒性的考虑，传统的涂敷方法力求减少过量的组织胶粘剂涂覆在伤口上。一种市售外用组织胶粘剂是购自德国B.Braun Melsungen AG的Histoacryl。生产商建议，这种胶粘剂只能用于较小的皮肤伤口闭合，而不能内用。而且，生产商还建议，胶粘剂用量应较少，或以薄膜形式涂敷，因为厚的膜不但不会提高膜强度，而且会由于生热反应而导致周围组织坏死。而且，这种胶粘剂形成的薄膜很脆，会使伤口严重裂开。已经在氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂组合物中加入增塑剂。例如参见美国专利No.3,759,264(小Coover等)、3,667,472(Halpern)、3,559,652(Banitt)，其中主要内容结合入本文作参考。然而，在这些组合物中加入增塑剂将降低聚合材料的膜强度。因此，这种组合物只被用于伤口部位内，而不能在伤口部位上方作为跨桥。为了改善胶粘剂的固化速度和使用寿命，也已在氰基丙烯酸酯外科用胶粘剂中采用了其它添加剂。例如，氰基丙烯酸酯阻聚剂或稳定剂，包括路易斯酸，如二氧化硫、氧化氮、三氟化硼和其它酸性物质，包括氢醌单甲基醚、氢醌、硝基氢醌、儿茶酚和氢醌单乙基醚。例如参见美国专利No.3,559,652(Banitt)，其主要内容结合入本文作参考。这些组合物含有大量的杂质，因此需要大量的稳定剂来抑制单体的过早聚合。其它胶粘剂可包括增塑剂和稳定剂。例如，美国专利No.5,480,935(Greff等)描述了一种有增塑剂和阻聚剂的组织胶粘剂。然而，其中公开的增塑剂(即，邻苯二甲酸烷酯)有很高的毒性，不适于用作生物相容的医用胶粘剂。专利技术概述本专利技术提供了一种以跨桥(bridge)结构施加外科用胶粘剂组合物的方法，该跨桥结构提供的粘合强度与将聚合组合物涂敷到伤口或切口部位上的传统方法相比有出乎意料的改善，从而提高了单体和聚合物在体内应用中的效果。外科用胶粘剂在伤口和切口上形成了柔软而牢固的粘合体。而且，将外科用胶粘剂施加到伤口或切口上的方法提供了牢固而柔韧的生物相容性粘合体。本专利技术还涉及用多孔涂敷头以及具有不均匀分布的引发剂或速度调节剂的涂敷头涂敷单体组合物的方法。较佳实施方式详述本专利技术的一个实施方式提供了一种伤口闭合单体组合物，该组合物包括A)至少一种单体，它可形成医学上可接受的伤口闭合聚合物；B)至少一种增塑剂；和C)至少一种酸性稳定剂。在另一个实施方式中，本专利技术涉及一种将上述单体、从其制得的共聚物和聚合物用于生物医学用途的方法。见美国专利申请号08/609,921，该专利全部纳入本文作参考。在这样的一个实施方式中，伤口或切口的边缘被合在一起，将过量的上述外科用胶粘剂组合物涂敷到已经夹住或毗连的相对的伤口边缘上，最好用超过一次的涂敷次数。该方法在毗连的相对的伤口边缘上形成一个柔韧的且拉伸强度高的跨桥。敷在毗连相对的伤口边缘上的过量胶粘剂在其上面形成了厚的膜，并且出乎意料地提高了膜强度。例如，本专利技术包括一种横跨毗连组织表面形成生物相容性薄膜的方法，该方法包括(a)将至少两个组织表面合在一起形成毗连的组织表面，(b)横跨所述毗连的组织表面涂敷一种生物相容性胶粘剂单体组合物，和(c)使所述组合物在所述毗连组织表面上聚合形成一生物相容的薄膜，该膜的体内膜强度至少为70mmHg(引起伤口破裂所需的真空压力)，通常为70mmHg至400mmHg，以90-400mmHg为较佳，100-400mmHg为更佳。较佳的，该单体是α-氰基丙烯酸酯。本专利技术的单体组合物和从其制得的聚合物可用作组织胶粘剂、用于防止出血或用于覆盖开放性伤口的密封剂，以及用于其它生物医学应用。发现它们可用于，例如，合拢用外科方法切开的或外伤撕开的组织；阻止伤口流血；和帮助活组织修复和再生长。如上所述，传统的外科用胶粘剂组合物含有的增塑剂有减少膜强度的不利影响。与已有技术相反，在本专利技术中发现，当加入更大量的增塑剂时，在某些条件下，膜强度(如韧度)不会降低。根据胶粘剂组合物中所用的特定的酸性稳定剂和单体纯度，加入较大量的增塑剂可提高伤口上形成的粘合体的韧性。已经发现弱酸性稳定剂不会显著影响本专利技术组合物中单体的聚合，并可通过增加增塑剂的用量来提高膜强度。可用于本专利技术的单体容易聚合(如可阴离子聚合或可自由基聚合)形成聚合物。这些单体包括那些形成可以(但不是必须)生物降解的聚合物的单体。例如参见美国专利No.5,328,687，其内容结合入本文作参考。如本文所定义的，“组织毒性”是指不良的组织反应，如由于组织中有毒性物质存在而引起的发炎。有用的1，1-二取代的乙烯单体包括(但不局限于)有以下结构式的单体(I)CHR＝CXY其中X和Y各自为强吸电子基团，R是H、-CH＝CH2或，如果X和Y均为氰基，则R是C1-C4烷基。结构式(I)范围内的单体例子包括α-氰基丙烯酸酯、亚乙烯基二氰、亚乙烯基二氰的C1-C4烷基同系物、亚甲基丙二酸二烷酯类、酰基丙烯腈类、结构式为CH2＝CX′Y′的亚磺酸乙烯酯类和磺酸乙烯酯类，其中X′本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使表面愈合在一起的方法，该方法包括： （ａ）将至少两个表面合在一起形成毗连的表面， （ｂ）用具有多孔涂敷头的涂敷器横跨所述毗连的表面施加均匀分布的过量的胶粘剂组合物，该组合物含有至少一种形成聚合物的单体；和 （ｃ）使所述毗连的表面保持接触，直至所述组合物在所述毗连的表面上聚合形成聚合组合物的厚膜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-29 08/920,8761.一种使表面愈合在一起的方法，该方法包括(a)将至少两个表面合在一起形成毗连的表面，(b)用具有多孔涂敷头的涂敷器横跨所述毗连的表面施加均匀分布的过量的胶粘剂组合物，该组合物含有至少一种形成聚合物的单体；和(c)使所述毗连的表面保持接触，直至所述组合物在所述毗连的表面上聚合形成聚合组合物的厚膜。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面是体内活组织表面，所述单体形成了医学上可接受的聚合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述涂敷头的平均孔径为1微米至500微米。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述涂敷头的平均孔径为20微米，所述组合物的粘度在25℃下为7厘泊。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述涂敷头的孔隙度小于或等于80％。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述胶粘剂组合物包含至少一种单体，它形成了医学上可接受的聚合物；至少一种增塑剂，其在组合物中的含量为组合物的0.5-16％(重量)；和至少一种酸性稳定剂，它的pKa电离常数为0-7。7.根据权利要求2所述的方法，其中横跨所述毗连组织表面多次施加所述胶粘剂组合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中在下一次涂敷或施加所述胶粘剂组合物之前，使横跨所述毗连组织表面施加的所述胶粘剂组合物至少部分聚合。9.根据权利要求7所述的方法，其中施加具有与前次所涂覆单体不同的单体的胶粘剂组合物作为后一次涂覆。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述胶粘剂组合物聚合形成横跨所述毗连组织表面的跨桥。11.根据权利要求2所述的方法，其中所述厚膜的厚度为0.1至3.0毫米。12.一种用...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG克拉克，JC洛恩，
申请(专利权)人：科乐医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]