【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利申请是国际申请日为2005年10月19日、国际申请号为PCT/ EP2005/011226、进入中国国家阶段的申请号为200580043573. 1、专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及和改进了抗凝血肽比伐卢定(bivalirudin),即所谓的“二价水蛭素 (hirulog)”的固相肽合成方法。本专利技术还涉及相应的肽-固相接合产物,该产物含有结合于树脂的仍受保护的肽。凝血酶抑制剂被认为是很有前途的抗血栓药通过凝血酶进行的蛋白水解过程是血液凝结控制的关键所在。水蛭素是一种获自吸血水蛭——医用水蛭Hirudo medicinalis 的有效治疗性凝血酶肽抑制剂,其包含65个氨基酸。业已证明了水蛭素第45-65位氨基酸的肽片段短肽类似物(即所谓的二价水蛭素)在治疗血栓症(一种危及生命的病症)中的有效性。Okayama 等(1996,Chem. Pharm. Bull. 44 :1344-1350)和 Steinmetzer 等(1999, Eur. J. Biochem. 265 =598-605)专利技术了在Wang树脂上固相合成不同二价水蛭素的方法,即将Fmoc氨基酸的C末端通过形成酯结合到被酯化为对-苄氧-苄醇基团的树脂上。使用 Wang树脂需要用浓三氟乙酸将肽从树脂上切割下,其中树脂切割等于相伴进行的肽的完全脱保护(global deprotection)。从Wang树脂上通过酸解切割(Acidolytic cleavage)是在强酸性条件下进行了, 且已知如果在酸水解过程中不使用清除剂,则该方法会不可避免地引起 ...
【技术保护点】
1.肽-树脂偶联物A-W,其特征在于,其中A=Boc-D-Phe-Pro-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-O-或A=Fmoc-D-Phe-Pro-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-O-或A=NH2-D-Phe-Pro-Arg(R2)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(R3)-Gly-Asp(R4)-Phe-Glu(R5)-Glu(R6)-Ile-Pro-Glu(R7)-Glu(R8)-Tyr(R9)-Leu-O-,且其中R2是五甲基二氢苯并呋喃基、金刚烷氧基-羰基或异冰片氧基羰基,R9是叔丁基,R3-R8是酸不稳定性保护基,并且W是如下所示包含树脂手臂或接头的固相复合物,a.如式II所示前提是包含残基X2的A总是通过-O-与所述 ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员:A·S·德罗兹,J·施尼德里格,N·施图德,S·瓦雷,C·温格,O·韦尔比茨基,
申请(专利权)人:隆萨股份公司,
类型:发明
国别省市:CH
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