胶原材料及其制造方法技术

本发明专利技术涉及胶原在保持其固有的生物化学特性的同时，具有做为缝线的物理特性，并且在应用到生物体一定时间后仍能保持其形状的胶原材料，其制造方法；以提供基于该材料的医用材料，例如人造神经管、人造脊髓、人造食道、人造气管、人造血管、人造瓣膜、替代脑硬膜等人造医用代用膜、人造韧带、人造腱、外科缝合线、外科用填补材料、外科用增强材料、创伤保护材料、人造皮肤及人造角膜等为目的。这种胶原材料的特征是，以胶原超细纤维为基元单位的胶原纤维无纺布状多维结构体的基体中，填充或夹层既有生物相容性又能在生物体内被降解吸收的物质。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在由胶原超(微)细纤维无纺布状多层体的基体中，或在既具有生物体相容性、又能在生物体内被降解吸收物质的无纺布的基体中含有既具有生物体相容性又能在生物体内被降解吸收物质的胶原材料、含有该胶原材料的特定形态的材料、由该材料形成的医用材料及它们的制备方法。但是，将胶原与合成高分子组合时，因合成高分子材料在生物体内做为异物存在，极易导致肉芽、炎症等障碍，还有，这样的材料不可能适用于所有的细胞与脏器。此外，即便对胶原进行了交联处理，其物性特别是拉伸断裂强度几乎不会升高，因而不可能将其加工成用于缝合的医用材料。若采用戊二醛或环氧等交联剂的话，不仅交联剂本身就会给生物体带来毒性，而且胶原本来具有的化学特性，特别是对细胞增殖的促进效果就会丧失。物理交联处理法其交联率不稳定，不能赋予满意的物理性能，而且，想通过交联处理实现其在生物体的吸收速度能被控制也是困难的。还有，纺成丝的胶原由于不具备足够的强度，难以做成缝合线。还有另一方面，因各种疾患或外伤等原因，常需进行脑、各种脏器的外科手术。在闭合术创时，有必要将切开的脑硬膜、心膜、胸膜、腹膜或浆膜等再缝合起来，由于缝合时要窝边导致膜产生部分短缩，而膜部分地被切除就不能完好地闭合手术创口，常在膜中产生缺损部位。如将这种缺损部位原样放置的话，脑、心脏、肺、肠等脏器就会从膜的缺损部位处钻出来造成重大障碍，同时从脏器及其周围漏水漏气，手术创口就痊愈不好。此外，由于引起脏器与周围组织的粘连，损伤了组织，愈后不良。为此，以往做为这种缺损部位填补材料的医用代用膜的是从死者身上摘下的冷冻干燥人脑硬膜，及聚四氟乙烯拉伸多孔膜(EPTFE)(注册商标组织用Gore-Tex)、聚丙烯筛网、聚四氟乙烯薄片、达克纶薄片等。还有开发中的乳酸与ε-己内酯的共聚物(50∶50)。此外，还有不得已地用自身的大腿筋膜、心膜、皮肤、肌肉等的方法。但是，使用人脑硬膜的方法，因填补进去的人脑硬膜与脑实质组织会产生粘连，术后不仅要担心引起癫痫发作，而且从死者身上切取人脑硬膜还存在伦理问题及供应量非常有限的问题。尤其是最近有报道称，被移植了脑硬膜的患者，其移植的脑硬膜是造成Creutzfeldt-Jakob Disease(CJD)的原因(脑神经外科，1993，21(2)167-170)。在日本，现在已不使用人脑硬膜。此外，已经知道EPTFE材料等由于在生物体内不能降解，又做为异物存在，因而易引起感染，与生物体组织—接触就会引起组织细胞脂肪变性，以及造成术后合并症等。乳酸与ε-己内酯的共聚物在生物体内是可降解的，用于生物体后会缓慢降解，到被降解吸收为止，几乎需2年的长时间。因此，终归是做为异物在生物体内存留一段时间，就会在降解过程中引起组织炎症，形成肉芽肿。由于这种共聚物用的单体是L体的乳酸，所以造成乳酸在共聚物中结晶化，引起炎症。进而，EPTFE、乳酸与ε-己内酯的共聚物都不具备促进生物膜再生的功能。还有，用自己的大腿筋膜的方法，对患者与医师两方面都是很大的负担。做为心膜的填补材料，过去一直使用上述的EPTFE、聚丙烯筛网[马来克斯(Marlex)]、干燥人脑硬膜、戊二醛(GA)处理的牛心膜等，EPTFE与干燥人脑硬膜有上述的缺点。而聚丙烯筛网会引起心脏之间的强粘连，GA处理的牛心膜由于在生物体内不会被降解吸收而残留，从而造成石灰附着导致的老化，另外还观察到了对牛心膜免疫反应造成的间质性肺炎合并症。为了减轻肺手术后从手术部位出现的泄漏空气症状，聚乙二醇酸无纺布及牛心膜也做为脑膜填补材料或自身操纵用材料。但是，聚乙二醇酸因不透明，所以很难用于自身操纵材料。牛心膜则有上述的缺点。根据上述理由，希望开发出在保持本来的生物化学特性的同时，还具有可缝合程度的物性，进而应用于生物体后还能在一定期间保持其形态的胶原材料；其制备方法；以及基于它的医用材料，例如人造神经管、人造脊髓、人造食道、人造气管、人造血管、人造瓣膜、替代脑硬膜等人造医用替代膜、人造韧带、人造腱、外科用缝合线、外科用填补材料、外科用增强材料、创伤保护材料、人造皮肤及人造角膜等。在各种医用材料中，对那些特别不存在伦理问题，能稳定供给，与应用于生物体后可防止术后的创口粘连，不必担心感染，不会引起组织变性与进入生体体后的降解速度可控，进而对生物体膜，特别是对脑硬膜、心膜、胸膜、腹膜及浆膜具有促进再生功能，可做为医用代用膜使用的材料的开发，临床上有强烈的要求。也就是说，本专利技术是有关胶原材料，其特征在于以胶原超细纤维为基元结构的胶原纤维的无纺布状多维结构体的基体中，存在填充或夹层有既具有生物体相容性、又能在生物体内被降解吸收的物质。本专利技术的胶原材料具有附图说明图1所示的基本结构，成为其中心的胶原纤维无纺布状多维结构体的基体如以下说明的那样，由尺寸及形态各异的各种纤维状胶原多维地构筑。也就是说，胶原纤维的无纺布状多维结构体是以由数个胶原分子形成的直径为3-7nm的超细纤维15为基元结构，该超细纤维集束形成直径为30-70nm的微细纤维14，该微细纤维再集束成直径为1-3μm的细纤维13a、13b，然后该细纤维经纬分层排列集束成直径为5-8μm的纤维12，该纤维在同轴方向重叠，形成直径为20-50μm的板状纤维11。最后，这种板状纤维11无规缠结而形成胶原超细纤维无纺布状多层体10中最大单位的纤维性胶原。本专利技术的胶原材料，其板状纤维11聚集成无纺布状的纤维化胶原的多维结构体的基体中含有既具有生物相容性、又能在生物体内被降解吸收的物质。在这里，做为具有生物体相容性和生物体内可降解吸收性的该物质，是将提取胶原的盐酸溶液导入该基体中，然后进行冷冻和冷冻干燥处理，由此在该基体中含有新被纤维化的胶原超细纤维的胶原纤维是其代表。做为候补物质可举荐向该基体中导入该提取胶原的溶液或透明质酸液，并将其风干而成的材料(以下将源自胶原的这种物质称作无定型胶原)。进而，本专利技术的胶原材料也可以是在上述胶原材料表面的特定部位进一步形成提取胶原溶液的风干物层的材料。本专利技术的胶原材料以图1的构造为基本结构，根据该材料的不同用途，也可以作成在所述的胶原纤维无纺布状多维结构体的内部存在生物体内可降解吸收材料构成的片状或筒形筛网状中间材料的材料。进而，本专利技术的胶原材料还可以是，将所述的基体作成由既有生物体相容性、又能在生物体内被降解吸收的物质，例如从聚乙二醇酸、聚乳酸、乙二醇酸与乳酸的共聚物、聚二氧酮、乙二醇酸与环丙烷碳酸酯的共聚物，或聚乙二醇酸与聚乳酸混合物一组中筛选出的材料构成的无纺布状的片或园筒体，在该基体中被填入的既有生物体相容性、又能在生物体内被降解吸收的物质，可以用填充入所述基体中相同的胶原(胶原纤维或无定型胶原)或透明质酸。这样的本专利技术的胶原可通过以下几个步骤制得。基本过程步骤a将提取的胶原盐酸溶液浇铸成期望厚度的溶液层。此处的浇铸可根据做为目的物的胶原材料的形状，选择适宜的为人们所知道的方法进行。例如想要膜状的胶原材料时，可以用砖片、黏土块(bat)做模具，想要管状材料时，要使用其壁部有空洞的膜具(下同)。步骤b将该胶原溶液层骤然冷冻，在所希望的时间内保持这种状态，接着进行冷冻干燥(这时形成以胶原超细纤维为基元结构的胶原纤维的多维结构体。但是该胶原纤维的多维结构体，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胶原材料，是在从聚乙二醇酸、聚乳酸、乙二醇酸与乳酸的共聚物、聚二氧酮、乙二醇酸与环丙烷碳酸酯的共聚物，或聚乙二醇酸与聚乳酸的混合物一组中选出的物质的无纺布状基体中填充既具有生物体相容性又能在生物体内被降解吸收的物质。

【技术特征摘要】
JP 1998-6-11 163674/1998;JP 1998-7-16 201405/19981.一种胶原材料，是在从聚乙二醇酸、聚乳酸、乙二醇酸与乳酸的共聚物、聚二氧酮、乙二醇酸与环丙烷碳酸酯的共聚物，或聚乙二醇酸与聚乳酸的混合物一组中选出的物质的无纺布状基体中填充既具有生物体相容性又能在生物体内被降解吸收的物质。2.根据权利要求1所述的胶原材料，所述的在基体中填充的、既具有生物体相容性又能在生物体内被降解吸收的物质，是所述的导入基体中的提取胶原盐酸溶液风干后的无定型胶原、或含有由该提取胶原盐酸溶液通过冷冻及冷冻干燥操作使其纤维化的、胶原微细纤维的胶原纤维。3.根据权利要求2所述的胶原材料，所述的胶原纤维由直径为20-50μm的胶原板状纤维无规缠绕而成；该板状纤维系由版为5-8μm的纤维在同轴方向重叠而成；该纤维则是由其直径为1-3μm的胶原细纤维束列纵横不同地层积而成；该纤维则是由其直径为1-3μm的胶原细纤维束列纵横不同地层积而成；该细纤维是由直径为30-70nm的胶原微细纤维集束而成；该微细纤维是由数个胶原分子构成的其直径为3-7nm的胶原超细纤维集束而成。4.根据权利要求2或3所述的胶原材料，在干燥状态至少具有10N的一点支持张力及至少25N的抗拉强度...

【专利技术属性】
技术研发人员：清水庆彦，
申请(专利权)人：清水庆彦，达比古股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]