含有水合抑制剂的医疗装置及其制备方法制造方法及图纸

医疗装置包括用于传递多种有益药物的介入元件，其中所述水合抑制剂控制至少一种有益药物自装置中释放。水合抑制剂比有益药物具有相对较小的亲水性并且优选为药物。合适的有益药物包括（Ⅰ）地塞米松、雌二醇、抗增殖药、抗血小板药、抗炎药、抗血栓形成药、细胞毒药、抑制细胞因子或趋化因子结合的药物、细胞去分化抑制剂、抗血脂药、基质金属蛋白酶抑制剂、抑制细胞的药物或这些药物的组合、不透射线的标记物、β－胡萝卜素、生育酚类、生育三烯酚类。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及传递有益药物的新医疗装置，其中水合抑制剂控制有益药物自装置中的释放。水合抑制剂比有益药物具有相对更小的亲水性。更具体地说，本专利技术涉及传递多种有益药物的医疗装置，例如药物、用作其余有益药物的水合抑制剂之一。本专利技术也涉及采用通过比有益药物具有相对更小的亲水性的水合抑制剂，以控制的方式提供有益药物的控制传递的介入装置的治疗方法。本专利技术背景已发现化合物环孢菌素(环孢菌素A)具有广泛用途，由于它在器官移植和免疫调节领域中的引入，因而在器官移植手术中获得明显增加的成功率。最近，几类具有有效免疫调节活性的大环化合物已被发现。Okuhara等在1986年6月11日公开的欧洲专利申请第184162号中公开了几种分离自链霉菌属(Streptomyces)的大环化合物，包括免疫抑制剂FK-506，一种23元大环内酯，其分离自S.tsukubaensis株。其它有关的天然产物，例如FR-900520和FR-900523，它们不同于在C-21具有烷基取代基的FK-506，已自吸水链霉菌yakushimnaensis(S.hygroscopicus yakushimnaensis)被分离出。另一个自S.tsukubaensis产生的类似物FR-900525与FK-506不同，用脯氨酸基团替代2-哌啶酸部分。令人不满意的与环孢菌素和FK-506有关的副作用，例如肾毒性已导致持续的寻找具有改善的效力和安全性的免疫抑制剂化合物，包括局部有效，但全身无效的免疫抑制药物(美国专利第5457111号)。雷帕霉素为产生自吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的大环三烯抗生素，其被发现具有抗真菌活性，特别是体外和体内抗Candida albicans(C.Vezina等，J.Antibiot.1975，28，721，S.N.Sehgal等，J.Antibiot.1975，28，727，H.A.Baker等，J.Antibiot.1978，31，539，美国专利第3929992号和美国专利第3993749号)。 雷帕霉素雷帕霉素单独(美国专利第4885171号)或者与溶血性链球菌制剂联合(美国专利第4401653号)已显示具有抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素也显示作为免疫抑制剂在实验性变应性脑脊髓炎模型(一种多发硬化症的模型)、佐剂关节炎(一种类风湿性关节炎模型)中有效，并且显示有效抑制IgE样抗体的形成(R.Martel等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1977，55，48)。由于雷帕霉素具有延长组织相容性啮齿动物的器官移植的生存期的能力，它的免疫抑制作用也在FASEB，1989，3，3411中公开(R.Morris，Med.Sci.Res.，1989，17，877)。M.Strauch公开了雷帕霉素抑制T细胞激活的能力(FASEB，1989，3，3411)。雷帕霉素的这些和其它的生物学效应在Transplantation Reviews，1992，6，39-87中有论述。雷帕霉素已显示在动物模型中减少新生内膜增殖生，并且也减少人体内的再狭窄率。已公开的证据显示雷帕霉素也呈现抗炎作用，这一特性支持它可选择作为治疗类风湿性关节炎的药物。由于细胞增殖和炎症被认为是在气囊血管成形术和移植片固定模(Stent)放置后再狭窄损伤形成中的病因，雷帕霉素及其类似物已被提出可预防再狭窄。雷帕霉素的单-酯和二-酯衍生物(在31和42位上酯化)已显示可用作抗真菌药(美国专利第4316885号)和雷帕霉素水溶性前药(美国专利第4650803号)。雷帕霉素及30-脱甲氧基雷帕霉素的发酵和纯化已在文献中被描述(C.Vezina等，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727；1983，36(4)，351，N.L.Pavia等，J.Natural Products，1991，54(1)，167-177)。雷帕霉素的各种化学修饰已被尝试。这些包括雷帕霉素的单-和二酯衍生物(WO92/05179)、雷帕霉素的27-肟(EP0467606)、雷帕霉素的42-氧代类似物(美国专利第5023262号)、双环雷帕霉素(美国专利第5120725号)、雷帕霉素二聚物(美国专利第5120727号)、雷帕霉素甲硅烷基醚(美国专利第5120842号)、以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(美国专利第5177203号)的制备。雷帕霉素最近以其天然存在的对映体形式被合成(K.C.Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，7906-7907；S.J.Danishefsky，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，9345-9346)。已知雷帕霉素，像FK-506，结合于FKBP-12(Siekierka，J.J.；Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding，M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature，1989，341，758-760；Dumont，F.J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S.L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J.Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.，Schreiber，S.L.；BurakoFF，S.J.Eur.J.Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane，W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，1409-1411)。最近已发现雷帕霉素/FKBP-12复合物也结合于另一种蛋白，后者不同于钙调磷酸酶，FK-506/FKBP-12复合物抑制的蛋白(Brown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.；Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature，1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument-Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43)。在二十世纪70年代，Andreas Gruntzig发现了经皮经腔内冠状动脉成形术(PTCA)。在1975年9月24日进行第一次犬冠状动脉扩张术；显示PTCA用途的研究在次年举行的全美心脏协会的年会上得到了展示。之后不久，在瑞士的苏黎世研究了第一位人类患者，随后在旧金山和纽约研究了第一位美国病人。当这一方法通过治疗患有阻塞性冠状动脉疾病的病人改变了介入心脏病学实践时，这一方法不提供长期解决问题的方法。患者仅接受与血管阻塞有关本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医疗装置，它包括：在患者体内使用的介入元件；从所述介入元件传递的有益药物，所述有益药物被载荷到至少一部分介入元件上并具有第一ＬｏｇＰ值，和与控制有益药物从介入元件释放的有益药物有关的有效量的水合抑制剂，所述水合抑 制剂具有第二ＬｏｇＰ值，第二ＬｏｇＰ值大于第一ＬｏｇＰ值。

【技术特征摘要】
US 2002-9-6 10/235,572;US 2002-9-10 PCT/US02/287981.一种医疗装置，它包括在患者体内使用的介入元件；从所述介入元件传递的有益药物，所述有益药物被载荷到至少一部分介入元件上并具有第一LogP值，和与控制有益药物从介入元件释放的有益药物有关的有效量的水合抑制剂，所述水合抑制剂具有第二LogP值，第二LogP值大于第一LogP值。2.权利要求1的装置，其中所述有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝分裂药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、前药和它们的组合。3.权利要求2的装置，其中所述有益药物选自吲哚美辛、水杨酸苯酯、B-雌二醇、长春碱、ABT-627、睾酮、黄体酮、紫杉醇、环孢菌素A、长春新碱、卡维地洛、长春地辛、双嘧达莫、甲氨蝶呤、叶酸、凝血酶致敏蛋白模拟物、雌二醇、地塞米松、甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑及其前药、类似物、衍生物或者它们的组合。4.权利要求2的装置，其中所述有益药物为核酸，所述核酸编码药学上有用的肽或用于控制患者细胞中的重要基因的反义寡核苷酸。5.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂选自有益药物、聚合物材料、标记物、添加剂和它们的组合。6.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂为第二种有益药物。7.权利要求6的装置，其中第二种有益药物选自抗氧化剂、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝分裂药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、造影剂标记物和它们的组合。8.权利要求7的装置，其中第二种有益药物选自紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、吡美莫司、依维莫司、非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、他克莫司、丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、达那唑、丙丁酚、生育酚类、生育三烯酚类、ABT-578、ABT-627及其类似物、衍生物或者它们的组合。9.权利要求6的装置，其中所述水合抑制剂在第二种有益药物层至少部分覆盖第一种有益药物时与第一种有益药物缔合。10.权利要求9的装置，它还包含第三种有益药物的外层，所述第三种有益药物具有第三LogP值。11.权利要求10的装置，其中第三LogP值小于第二LogP值。12.权利要求10的装置，其中第三种有益药物与第一种有益药物相同。13.权利要求6的装置，其中所述水合抑制剂与第一种有益药物缔合为第二种有益药物与第一种有益药物的混合物。14.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂与有益药物缔合为水合抑制剂与所述有益药物的混合物。15.权利要求14的装置，其中所述水合抑制剂为添加剂。16.权利要求15的装置，其中所述添加剂选自硝基苯基辛基醚、双乙基己基癸二酸酯、二异十二烷基邻苯二甲酸酯、N-甲基吡咯烷酮、亚麻酸、亚油酸、硬脂酸、油酸和它们的组合。17.权利要求14的装置，其中所述水合抑制剂为聚合物材料。18.权利要求17的装置，其中所述聚合物材料选自磷酰胆碱、聚己内酰胺、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯戊酸酯共聚物)、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(乙醇酸亚丙基碳酸酯共聚物)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(亚丙基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、Parylene商标聚对二甲苯、Paryl AST商标生物可相容的电介质聚合物、聚尿烷、聚碳酸酯尿烷、聚乙烯、聚乙烯对苯二甲酸酯、乙烯基乙酸乙烯酯、乙烯基乙烯醇、硅酮聚硅氧烷、取代聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丁烯对苯二甲酸酯-PEG共聚物、PCL-PEG共聚物、PLA-PEG共聚物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、热塑高弹体、聚烯烃高弹体、EPDM橡胶、聚酰胺高弹体、生物稳定的塑料、丙烯酸聚合物、尼龙、聚酯、环氧化物及其衍生物或它们的组合。19.权利要求14的装置，其中所述聚合物材料具有两性离子侧基。20.权利要求1的装置，它还包含在至少部分介入元件表面上的聚合物材料层，有益药物至少部分载荷到聚合物材料层上。21.权利要求20的装置，其中所述聚合物材料的涂层具有两性离子侧基。22.权利要求21的装置，其中所述聚合物材料层具有磷酰胆碱侧基。23.权利要求20的装置，其中所述水合抑制剂控制有益药物自聚合物材料层的传递。24.权利要求1的装置，其中所述介入元件选自移植片固定模、移植物、移植片固定模-移植物、瓣膜、滤器、线圈、线夹、缝线、导线、导管和导管气囊。25.权利要求1的装置，其中所述第一LogP值比第二LogP值至少小约0.5个单位。26.一种制备医疗装置的方法，该方法包括下面的步骤提供用于患者的介入元件；在介入元件上载荷有益药物用...

【专利技术属性】
技术研发人员：KR克罗马克，JL托纳，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]