粒度减小设备及其应用制造技术

提供了一种可灭菌的粒度减小设备，该设备的组成部件，以及对该设备进行灭菌和无菌性确认的方法。还提供了所述设备制备药物无菌悬浮体的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种粒度减小设备，该设备的灭菌，及其制备药物悬浮体的应用，具体来说是通过喷雾器给药。以前，用于喷雾器的药物可以在“清洁”的条件下制备。但是近来在美国，这种制剂由于污染造成了问题，美国食品及药品管理局补充了一项要求，要求所有的喷雾器溶液都必须无菌。由于美国食品及药品管理局的规定，在美国需要制备无菌的悬浮体药物。对悬浮体的灭菌处理带来了特殊的问题。标准的灭菌方式(即将制剂升温至121℃处理15分钟)经常会破坏制剂中的一种或多种组分，因此只有化学热稳定性的产品可以通过这种方法进行灭菌处理。所需的制剂的生物活性通常要求药物的质量中值粒径在很窄的范围内(平均粒径通常小于5微米)。最后的灭菌处理可能会改变粒度。另外这种处理会造成悬浮体中的药物颗粒发生团聚或聚集，从而降低或破坏制得的产品的功效。已知的其它用来对药物进行灭菌处理的方法不适于对药物的悬浮体制剂进行灭菌处理。可以通过使用孔尺寸不大于0.2微米的过滤器对药物溶液过滤灭菌。但是这种方法无法用于悬浮体，这是由于这些制剂中所要求的粒度(通常为2-5微米)明显大于过滤器的孔尺寸。类似地，通常可以用γ-射线对药物进行灭菌，但是例如布地缩松(Budesonide)会被这种处理破坏(例如参见WO 00/25745)。另一种已知的方法是使用环氧乙烷和二氧化碳进行低温灭菌处理，但是尚无研究表明布地缩松在这些灭菌条件下的稳定性。目前尚无管理机构接受的其它的对药物进行灭菌处理的方法。通常以雾状的悬浮体形式提供的药物是甾类化合物氟替卡松和布地缩松，这些药物被用来治疗哮喘症和慢性阻塞性肺病。这些药物极难溶于水，是以未灭菌的粉末的形式出售的。WO 99/25359揭示了一种对干燥的粉末状的布地缩松进行灭菌的方法。但是这种灭菌方法的问题在于需要对布地缩松粉末进行灭菌处理，然后在灭菌条件下与制剂的其它组分相混合。随后在灭菌条件下制备所述药物制剂。国际申请第PCT/GB03/00702号(参考结合入本文中)描述了一种用来对药物，特别是用于喷雾器的药物悬浮体进行灭菌处理的基于溶剂的灭菌方法。通过将未灭菌的药物化合物与溶剂混合，形成溶液，然后过滤该溶液，制得无菌的药物化合物，从而制得药物化合物的无菌组合物。任选除去全部的或部分的溶剂，形成悬浮体，然后在无菌条件下将所述化合物与药学上可接收的载体混合起来。为了有效作用于肺部，悬浮体中的活性组分的粒度必须在一定范围之内，通常悬浮体中颗粒的质量中值粒径小于10微米。因此所述无菌悬浮体可以通过粒度减小设备(例如均化器，Microfluidizer()或类似的装置)以减小颗粒的平均质量中值粒径。在WO 99/07466(参考结合入本文中)中描述了一种被称为Microfluidizer()的合适的装置，该装置可购自Microfluidics，Inc.(MFIC)。适用于大规模地对药物悬浮体进行粒度减小的Microfluidizer()设备的例子包括M-610和M-210EH系列机械。但是不能对这些装置进行灭菌。Microfluidizer()设备之类的粒度减小设备通常在高压下操作，包括柱塞和密封件，将设备的高压端与低压端隔开。使柱塞密封件在粒度减小过程中保持其完整性是十分重要的，这是由于如果密封件发生故障，则会影响过程的无菌性。因此密封件是需要高度维护的部件，需要经常取下进行检查和/或替换。现有技术的设备通常提供一个以上(最常见是两个)串联的相互作用室；第一相互作用室(interaction chamber)具有最小尺寸的内部导管，该导管的圆形横截面的直径为等于或大于10微米，优选为30-150微米，更优选为小于或等于100微米；第二相互作用室具有尺寸较大的内部导管，该导管的圆形横截面的直径为等于或大于200微米，优选300-600微米，更优选等于或小于500微米。例如，M-120EH机械具有相互作用室，其中第一室包括尺寸最小约78微米的导管，第二室尺寸最小约400微米。我们共同待审的申请(国际申请第PCT/GB04/03574号)解决了上述缺陷中的一部分。具体来说，描述了一种可进行灭菌的粒度减小设备，以及有助于进行灭菌处理的组成部件。因此该设备可用来制备用于喷雾器的药物(例如布地缩松)无菌悬浮体。但是PCT/GB04/03574所述的设备和其它现有技术的设备的缺陷在于，它们可能会被例如悬浮材料的颗粒堵塞。特别容易被堵塞的是包括具有较小横截面积的液流通道/导管的组成部件(例如相互作用室)，它们用来减小悬浮体中颗粒的粒度(在下文中将详细描述)。例如，为了获得足够的粉碎程度以及合适的粒度分布和形态，使用现有技术的Microfluidizer()设备的优选的粒度减小方法使用包括三个直径87微米的圆形液流通道(即横截面积约为5.9×103微米2)的相互作用室。将粒度减小设备被堵塞的可能性减至最小是很重要的，这是由于堵塞很难检测，特别是在使用包括一个以上液流通道的相互作用室的时候尤其困难，堵塞会妨碍设备的完全灭菌处理。使用上文所述的较小直径(例如直径87微米)圆形液流通道的现有技术的方法的另一个缺陷在于，这些方法优选需要使用高压泵(产生高达210兆帕[30,000psi]的压力)，迫使悬浮体存在于所述设备周围。难以对这种高压泵进行灭菌处理。本专利技术的一个目的是克服或至少改善现有技术的设备所伴随的问题。我们令人惊讶地发现，使用包括显著大于迄今为止认为所必需的尺寸的液流通道的一个或多个相互作用室，可以得到可接受的粒度减小，以及合适的粒度分布。因此本专利技术提供了一种制备细碎化的颗粒悬浮体的方法，该方法包括在无菌的粒度减小设备中，对颗粒悬浮体实施细碎化步骤；所述粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室具有用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来推动所述悬浮体流过相互作用室的液流通道的增压器回收粒度减小的颗粒悬浮体；其特征是，所述液流通道的横截面积不小于3.1×104微米2。在本专利技术优选的实施方式中，所述液流通道的横截面积为3.1×104-2.8×105微米2。更佳的是，所述液流通道的横截面积为4.9×104-2.0×105微米2，最佳的是，为7.1×104-1.3×105微米2。本专利技术的另一个优点在于，可以在低于使用现有技术的设备(这些设备在“高压”(高达210兆帕[30,000psi])下操作)的常规粒度减小方法的压力下进行。因此，提供了一种制备细碎化的颗粒悬浮体的方法，其中由增压器以不超过69兆帕(10,000psi)的压力对颗粒悬浮体施加作用力。更佳的是，增压器对悬浮体施加的压力为21-48兆帕(3,000-7,000psi)，更优选为28-41兆帕(4,000-6,000psi)，最优选压力约为34兆帕(5,000psi)。本专利技术的方法可包括多轮细碎化处理，以制得具有所需粒度的细碎化的颗粒悬浮体。因此，提供了一种制备细碎化的颗粒悬浮体的方法，该方法包括(a)在无菌的粒度减小设备中对颗粒悬浮体进行细碎化步骤；所述粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室具有用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来推动所述悬浮体流过相互作用室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备细碎化的颗粒悬浮体的方法，该方法包括：　　　　在无菌的粒度减小设备中，对颗粒悬浮体实施细碎化步骤；　　　　所述粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室具有用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来施加压力推动所述悬浮体流过相互作用室的液流通道的增压器　　　　回收粒度减小的颗粒悬浮体；　　　　其特征是，所述液流通道的横截面积不小于３．１×１０↑［４］微米↑［２］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-12-16 0427568.11.一种制备细碎化的颗粒悬浮体的方法，该方法包括在无菌的粒度减小设备中，对颗粒悬浮体实施细碎化步骤；所述粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室具有用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来施加压力推动所述悬浮体流过相互作用室的液流通道的增压器回收粒度减小的颗粒悬浮体；其特征是，所述液流通道的横截面积不小于3.1×104微米2。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液流通道的横截面积为3.1×104至2.8×105微米2。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述液流通道的横截面积为4.9×104至2.0×105微米2。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述液流通道的横截面积为7.1×104至1.3×105微米2。5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，由增压器对所述悬浮体施加不超过69兆帕的压力、即不超过10,000psi。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，由增压器对所述悬浮体施加21-48兆帕的压力、即3,000-7,000psi。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，由增压器对所述悬浮体施加28-41兆帕的压力、即4,000-6,000psi。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，由增压器对所述悬浮体施加约34兆帕的压力、即5,000psi。9.如上述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括(a)在无菌的粒度减小设备中对颗粒悬浮体进行细碎化步骤；所述粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室具有用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来施加压力推动所述悬浮体流过相互作用室的液流通道的增压器；制得细碎化的颗粒悬浮体；其特征是所述液流通道的横截面积不小于3.1×104微米2；(b)任选地回收来自步骤(a)的细碎化的颗粒悬浮体；(c)在步骤(a)所述的无菌的粒度减小设备中，对步骤(a)制得的细碎化的颗粒悬浮体至少再进行一次细碎化步骤；(d)回收粒度减小的细碎化颗粒的悬浮体。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，进行多达50次细碎化过程。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，进行10-50次细碎化过程。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，进行14-40次细碎化过程。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，进行20-30次细碎化过程。14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)还包括在一次或多次进一步的细碎化过程之后，回收细碎化的颗粒悬浮体，测量回收的颗粒的粒度，基于测得的粒度，对所述悬浮体进行一次或多次进一步的细碎化处理过程。15.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，回收的颗粒悬浮体中颗粒的质量中值粒径为1-10微米。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述颗粒的质量中值粒径为2-3微米。17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述颗粒包含布地缩松或氟替卡松。18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括将所述悬浮体包装入无菌安瓿中的步骤。19.一种喷雾器，其包含根据权利要求15-18中任一项所述制备的无菌悬浮体。20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粒度减小设备如权利要求21-35中任一项所述定义。21.可灭菌的粒度减小设备，所述可灭菌的粒度减小设备包括至少一个用来减小悬浮体粒度的相互作用室，所述相互作用室或各相互作用室包括用来使得悬浮体被推动着从中流过的液流通道，以及用来施加压力推动所述悬浮体流过相互作用室的液流通道的增压器；其特征是，所述液流通道的横截面积不小于3.1×104微米2。22.如权利要求21所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述液流通道的横截面积为3.1×104至2.8×105微米2。23.如权利要求22所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述液流通道的横截面积为4.9×104至2.0×105微米2。24.如权利要求23所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述液流通道的横截面积为7.1×104至1.3×105微米2。25.如权利要求21-24中任一项所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，该设备包括1-4个串联设置的相互作用室。26.如权利要求25所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，该设备包括串联设置的第一和第二相互作用室。27.如权利要求26所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述第一和第二相互作用室各自具有单独的液流通道。28.如权利要求27所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述第一相互作用室的液流通道的横截面积与所述第二相互作用室的液流通道的横截面积近似相等。29.如权利要求27所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述第一相互作用室的液流通道的横截面积大于所述第二相互作用室的液流通道的横截面积。30.如权利要求29所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于所述第一相互作用室的液流通道的横截面积约为1.3×105微米2，所述第二相互作用室的液流通道的横截面积约为7.1×104微米2。3 1.如权利要求21-30中任一项所述的可灭菌的粒度减小设备，其特征在于，所述设备还包括热交换器，用来在...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK格林伍德，D麦克哈蒂，P巴塔拉哈，G亨布拉，
申请(专利权)人：分解化学有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]