通过溶胶/凝胶技术制备的药物递送材料制造技术

本发明专利技术涉及制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤：将至少一种生物活性剂和／或治疗活性剂包封于壳中；将包封的活性剂与溶胶结合；以及将所得结合体转化为固体或半固体的药物递送材料。本发明专利技术还包括可通过这种方法制得的药物递送材料，以及含有这种药物递送材料的医学植入物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物递送材料，其包含包封在壳中并且被引入通过溶 ^A^技术制备的基质中的生物活性化合物或治疗活性化合物，尤其 是在^物中的用途。具体地，本专利技术涉及药物递送材料，其控释活 性剂，并且其可任选地为可控地可溶解的或可控地生物可侵蚀的。此外，本专利技术涉及制造这种递送材料的方法，其包含以下步骤将至少 一种生物活性剂或治疗活性剂包封于壳中，并将包封的活性化合物与 溶胶结合，然后将所得结^转化为本专利技术的药物递送材料。
技术介绍
被植入人或动物体内的材料必须具备一定的生物-化学性能以避 免不希望的副作用，例如通过化学和/或物理刺激导致不耐受反应等的 炎症组织反应或免疫反应。^材料必须是可生物相容的、无毒的以 及用于需要大范围不同性能的多种不同的目的。用于医学^v物的植 入材料例如外科和/或整形外科的螺钉、板、关节假体、人工心脏瓣膜、 血管假体、支架以及皮下或肌内的可;tiuv活性剂贮库，如果需要组织 支撑，例如在支架或骨植入物的情况下，则需要具有足够机械强度的 生物相容性材料，在另一方面，在某些情况下，^材料需要具有生 物活性的性能，使得周围组织可与植入物形成界面接合(interfacial bond)。对于可植入活性剂贮库而言，常优选所用的材料在生理流体 的存在下是可溶的、或是緩慢地生物可侵蚀的。在几种寻求植入材料的方法中，提供了足够的可能性以改变所述 材料的内在性能，已发现例如通过溶^/凝胶方法技术制备的生物活性 玻璃或生物活性玻璃陶瓷是制备承受载荷情况下的支持^物和药物 递送贮库以及合成的移植材料的适宜材料。基于其特定的组成，当被暴露于体液时生物活性玻璃和生物活性玻璃陶瓷可经受表面腐蚀反 应，或者在生理流体的存在下甚至可产生完全生物可侵蚀的或可溶的 材料。例如，国际专利申请WO 96/03117描述了包含二氧化^^JJ波璃的 可控释生物活性分子的载体，及其制备方法。其中披露的载体是使用 溶^/皿衍生方法制备的，生物活性分子例如抗生素或蛋白质可在制 备过程中被引入所述玻璃的基质中。在此现有技术中，生物活性分子的释放速率通过控制所述溶;^/皿玻璃的微孔隙度来控制，其中通过改变含水量、酸的加入、老化和干燥时间来控制溶J!^^玻璃的微孔隙度。由于这种生物活性溶J^/^J^衍生玻璃的可控微孔隙度，因此获 得随后的所述活性剂的控制釋，放。不过，在WO 96/03117中描述的材料的缺点在于，尽管所述活性 剂的释放可M迟，但这以某种方式不特定地发生并且所述活性剂的 实际释放速率表现出很大的波动，这可导致某些活性剂的严重的副作 用。欧洲专利申请EP 0 680 753 A2描述了溶J!^/^^衍生的二氧化珪 材料，其包含生物活性物质例如治疗活性剂，其中所述活性剂的释放 速率通it^入促渗剂而得以控制，例如聚乙二醇或山梨醇或其它通过 助溶、通过膨J^it程或通过抑制扩散以调整基质的渗透性而增强活性 剂釋，放的调节剂。这样的调节剂用于更精确地调节所述活性剂的^^放 速率，例如为水溶性物质比如糖或有机酸的盐，由于其在体液中的溶 解性而加快从基质中的释放速率，这些物质被溶解并因此增加所述溶 J^/舰制成的M的渗透性。在EP0 680 753中提及的在体液存在情 况下用于增加基质渗透性的其它调节剂是聚阴离子化合物例如聚苯乙 烯磺酸盐、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、右旋糖酐硫酸盐或纤维素硫酸 盐等。在EP 0 680 753的所有实施方案中，釋，放调节剂是那些加快活 性剂释放的物质。EP 0 680 753所教导的主J^点在于这样的多组分体系相当复杂、昂贵，且其难于可重现地用渗透佐剂和调节剂来调节 活性剂的释m率。鉴于以上，需要生物相容性的药物递送材料，其可作为涂层或本体材料(bulk material)制备，特别是用于#^物或被涂敷的^物 的制备，其可靠并可重现地为结合在其中的活性剂提供单独可调的控 制释放。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是以低成4^供易于生产的药物递送材料。 本专利技术进一步的目的是提供能使结合在其中的活性剂可控和可重现地 释放的药物递送材料。本专利技术进一步的目的是提供适于制备医用^ 物的控释递送材料.本专利技术进一步的目的是提供可用于医用^物例 如主动脉瓣或支架等的涂层的控释药物递送材料。本专利技术更进一步的 目的是提供避免活性剂与溶^/皿材料之间的不利相互作用的方法， 允许使用待结合到溶^/MJ31^质中的敏感药物，而不使所述活性剂去 活。根据本专利技术解决了上述目的，其提供包含包封于壳中并被进一步 引入溶^/凝n质中的生物活性剂或治疗活性剂的固体药物递送材 料。在进一步的方面，本专利技术涉及制备药物递送材料的方法，所述方 法包括以下步骤将至少一种生物活性剂和/或治疗活性剂包封于壳中；将包封的活性化合物与溶胶结合，并将所得结合体转化为固体或半固体材料。在另一方面，本专利技术涉及制备药物递送材料的方法以及所得材料 本身，其中所述生物活性化合物或治疗活性化合物在与溶胶结合之前 首先被包封于聚合物壳中。优选地，所述生物活性化合物或治疗活性化合物为能^^人或动物有机体提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用的治疗剂。特别优选的是医药品、药物、前药、乾向基团等。特别优选的是 包含一个或多个靶向基团的活性剂。用于制备本专利技术材料的溶胶可在水解或非水解的溶胶/凝胶方法 中形成。为将所述活性剂包封在聚合物壳中，尤其优选生物可再吸收 的材料和生物聚合物。在本专利技术的特别优选的示例性实施方案中，根据本专利技术制备的材 料可溶于生理流体、或在这种流体的存在下具有生物可侵蚀的性能。 特别优选的是当被插7W^动物体内时提供所述活性剂的持续释放或 控释的本专利技术的材料。本专利技术的药物递送材料用于支架或其它医用^物的涂层的用途 是本专利技术特别优选的方面。具体实施例方式溶^/^^技术使得可在低温下制备高度生物相容性的材料，在某 些情况下甚至是生物可侵蚀性的材料。在本专利技术中，已发现溶l皿 衍生的材料形成适宜的用于药物递送材料或涂层的基质，且溶^/皿衍生的基质与引入其中的聚合物包封的药物的结合，R供了用于多种 生物医学应用的具有可优化的释放特性的控释材料。所述溶1皿方法技术被广泛应用于构建不同类型的网络。在形 成所述^1胶或皿时，组分的连接可以以几种方式进行，例如经由原 则上在现有技术中已知的水解或非水解的溶JI^/亂欧方法。本专利技术利用溶J!^/凝胶技术制备药物递送材料。通过溶1凝胶方法制备例如气凝 胶或干凝胶的材料的技术已知晓多年。溶胶A^体粒子在液体中的a体，术语凝胶，，表示亚微米尺 寸孔隙以及平均长度典型地超过微米的聚合物链的互连刚性网络。例如，所述溶胶、凝胶方法可包括混合前体，例如将溶J!^/凝胶形成组分 形成为溶胶，添加另外的添加剂或材料，将该混合物洗铸到模具中或 将该i^胶以涂层的形式涂敷于基底上，胶凝化该混合物，由此胶体粒 子连接在一起成为多孔的三维网络，将亂&老化以增加其强度；通过 从液体中干燥和/或脱水或多孔网络的化学稳定化，将^转化为固体 材料，以及致密化材料以制备具有多种物理性能的结构。这样的方法 记载于例如Henge和West的The Sol/Gd-Process， 90 Chem. Ref. 33 (l朔)中。本申请中使用的术语溶胶/凝胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤：　　　　ａ）将至少一种生物活性剂和／或治疗活性剂包封于壳中；　　　　ｂ）将所述包封的活性剂与溶胶结合；以及　　　　ｃ）将所得结合体转化为固体或半固体的药物递送材料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-2-3 60/649,9271.一种制备药物递送材料的方法，所述方法包括以下步骤a)将至少一种生物活性剂和/或治疗活性剂包封于壳中；b)将所述包封的活性剂与溶胶结合；以及c)将所得结合体转化为固体或半固体的药物递送材料。2. 根据权利要求1的方法，其中所述生物活性剂和/或治疗活性 剂包封于聚合物的壳中。3. 根据权利要求1或2任一项的方法，其中在水的存在下，通 过使用水解溶1皿方法形成所述溶胶。4. 根据权利要求1至3中任一项的方法，其中在无水条件下， 通过使用非水解溶J^/皿方法形成所述溶胶。5. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述活性剂为能给 人或动物有机体提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用的治疗活 性剂。6. 根据前述权利要5的方法，其中所述活性剂为医药品、药物、 前药、或包含至少一个靶向基团的药物或前药。7. 根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述活性剂包封 于选自以下的至少一种聚合物材料中聚(甲基)丙烯酸酯、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚乙交酯、不饱和聚酯、饱和 聚酯、聚烯烃例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、醇酸树脂、环氧聚合物、 环氧树脂、聚耽胺、聚酰亚胺、聚瞇酰亚胺、聚跣胺酰亚胺、聚酯酰 亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多酚、聚乙 烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、乙酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、 聚乙烯醇、聚砜、聚笨讽、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚 苯并噁唑、聚苯并噻唑、聚氟烃、聚亚苯基醚、多芳基化合物、氰酸 酯聚合物、或任何前述物质的共聚物。8. 根据权利要求7的方法，其中所述聚合物材料选自以下的至 少一种聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯，以及聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、 或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。9. 根据权利要求7或8任一项的方法，其中通过^t聚合、悬 浮聚合、或乳液聚合、酶催化聚合或自由基聚合技术进行所述包封。10. 根据权利要求9的方法，其中在所述聚合反应开始之前或在 聚合期间，将所述活性剂加入到所述聚合混合物中。11. 根据权利要求7至10中任一项的方法，其中所述活性剂包 封于有机材料的几个壳或层中。12. 根据前^利要求中任一项的方法，其中通过用合适的能与 溶肪皿形成组分反应的连接基团或涂层官能化，来化学改性所述包 封的活性剂。13. 根据权利要求1至12中任一项的方法，其中通过使用选自 包含以下的组的溶^/凝胶形成组分制备所述溶胶醇盐、金属醇盐、 金属氧化物、金属乙酸盐、金属硝酸盐、金属卣化物，其中所述金属 包括硅、铝、硼、镁、锆、钛、碱金属、碱土金属、或过渡金属、铂、 钼、铱、钽、铋、鵠、钒、钴、铪、铌、铬、锰、铼、铁、金、...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏海尔阿斯加里，
申请(专利权)人：金文申有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]