包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物制造技术

本发明专利技术涉及多层结构（１），所述多层结构包括由含胶原的有机基质组成的第一上层（２）和至少一个由包含羟基磷灰石和胶原的复合基质组成的下层（３、４、…、１０）。此外，本发明专利技术涉及包含所述多层结构（１）的软骨替代物和包含所述多层结构（１）的骨软骨替代物。最后，本发明专利技术涉及所述多层结构（１）用于制备所述软骨替代物和所述骨软骨替代物的用途，所述替代物用于治疗软骨缺陷和骨软骨缺陷或用于软骨组织和／或软骨下骨组织的新形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物和其用途专利
本专利技术涉及多层结构，所述多层结构包括由含胶原的有机基质组 成的第 一上层和至少 一层由包含幾基磷灰石和胶原的复合基质组成的 下层。此外，本专利技术涉及包含所述多层结构的软骨替代物和包含所述 多层结构的骨软骨替代物。最后，本专利技术涉及所述多层结构用于制备 所述软骨替代物和所述骨软骨替代物的用途，所述替代物用于治疗关 节软骨缺陷和骨软骨缺陷或用于软骨组织和/或软骨下骨组织的新形成o专利技术背景已知关节软骨(软骨组织)是由复杂的、高度组织的、非血管性结 构形成的且无神经末稍的粘弹性结締组织。关节软骨位于靠近关节的软骨下骨板的外侧。软骨组织和骨组织一起属于具有高度机械特性的支持性骨骼组织 或结締组织。软骨组织具有高度特异的机械弹性特性，该性质使得能够恒定减 少在人体的正常运动活动中由关节面上的负荷引起的摩擦。此外，软 骨组织能够分散对软骨下骨的机械应力峰。围绕细胞软骨组分即软骨细胞(软骨总体积的2%)的结締组织浸 没在由胶原、蛋白聚糖和糖蛋白组成的细胞外基质/网格中。例如， 2-40%的结締组织包含大约50-60%的胶原、25-35°/。的蛋白聚糖和 10-15%的糖蛋白。胶原分子均匀地分布在整个组织中且负责组织的形状和机械强度。蛋白聚糖和糖蛋白通过捕获基质内的水结合至胶原。 创伤、炎症和退行性疾病可诱导对关节软骨的严重破坏，该破坏 会以不可忽略的百分比演变成慢性关节病。考虑到较差的血管化的解 剖区域和软骨细胞的有限复制能力，遭受破坏特别是深度破坏的软骨 组织具有较弱的自我修复能力。软骨自我修复过程的结果通常是形成 在机械性能和生理特征上肯定不能与正常透明软骨相比较的纤维组 织。因此，粘弹性和机械平衡的改变可导致具有下列关节功能的削弱 和疼痛发生的病理后果，尽管在大多数情况下软骨退化过程是无症状 现象。当软骨层的完全破坏直接将骨暴露于关节机械应力时，所述状况 在涉及软骨下骨结构的损伤的情况下以更复杂的方式演变。总之，在可诱导几乎总是不可逆的退行性过程的病理状况之间可列出许多只作为例子给出的下列疾病对准不良(badalignment)(内 翻和外翻状况)、无血管性坏死、骨关节炎和类风湿性关节炎。当然，目前用于修复软骨组织的已知的外科技术根据缺陷的面积 和深度使用。下面概述一些已知的技术。一般通过关节内窥镜术进行称为镶嵌整形(mosaic-plastic)手 术的技术，该技术包括从未遭受负荷的关节的健康软骨区取出的多个 骨软骨柱的移植。所述镶嵌整形手术可只适合于小面积的骨软骨缺陷，因为该实施可对供体部位产生一些有害的副作用。一种技术涉及来自供体的骨软骨组织的移植。该技术显示与可能 的病毒传播、排斥和来自供体库的组织的有限可获得性相关的问题。一种技术涉及从未接受负荷的健康软骨区抽取的自体软骨细胞、 体外培养并在骨膜移植体或聚合物来源的不渗透性膜下再注射来进行移植。组织工程技术，其中将培养的软骨细胞通过基于合成的或天然的 聚合物三维支架运送。到目前为止，这最后两个技术使存在于膝盖的关节腔室中的软骨结构能够达到十分令人满意的形态功能结果。骨软骨缺陷的修复，其通常代表了对于外科医生来说难以解决的 病理状况，特别是当受试者是年轻患者时，结果更加复杂。在这些情 况下，除了恢复软骨层，重要的是重建软骨下骨结构。对于大的骨软骨缺陷的治疗，已提出使用倾向于模拟整个骨软骨 区的三维支架。所述支架具有复杂的结构，该结构具有良好确定的组 分、多孔性、构造和机械特性。外表面通常由具有肉眼可见尺度的孔 的聚合物层组成，而更内部的层由具有整合矿物成分的聚合物基质的复合材料组成(Sherwood J等人.Biomaterials 2002; 23 (24 ): 4739)。因此， 一直存在对用作软骨替代物和骨软骨替代物的医疗装置的 需要，其不会有现有领域中已知装置的缺点。特别地，存在对可置于遭受损伤和/或衰退的软骨和软骨下区的医 疗装置的需要。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供新的具有高度生物相容性的軟骨和骨软的能力。、、、、 。；、''、 、 ；本专利技术的另一个目的是提供新的替代物，在所述新的替代物中，所述基质上羟基磷灰石纳米尺度的晶体(5-30nm)成核。本专利技术的另一个目的是提供多层结构，所述结构能够模拟软骨组 分和软骨下骨组分。本专利技术的另一个目的是提供仿生结构。 本专利技术的另一个目的是提供骨传导结构。本专利技术的另 一个目的是提供可降解的和可生物再吸收(主要涉及 胶原部分)和可骨整合的(主要涉及羟基磷灰石的无机部分)结构。 本专利技术的另一个目的是，根据组织的引导性再生的概念(BaranET等人J Master Sci Mater Med. febbraio 2004; 15(2): 161— 5)， 提供能够作为用于未分化间充质细胞(来自软骨下区)的原位附着和 分化的支持物(骨架)。本专利技术的另一个目的是提供能够离体装载来自骨髓血液的浓缩 物、血小板浓缩物(PRP)、生长因子或通常地能够促进营养作用和细胞 分化的因子例如TGF、 EGF、 BMP和其他因子的医疗装置。本专利技术的另 一个目的是提供能够离体装载未分化间充质细胞或保 持在培养物中进行成骨细胞和软骨细胞的母细胞的增殖和/或分化所 需的时间期限的医疗装置。本专利技术的另一个目的是提供新的骨软骨和软骨移植物/替代物，其 可以进行裁制和改造以适合软骨或骨软骨破坏尺寸；装载药物活性 物质例如消炎性皮质激素、FANS、免疫抑制剂、抗生素、增殖抑制剂、 抗增殖剂、抗病毒剂；利用关节镜进行使用；用生物和合成来源的可 吸收和不吸收性缝线、外科胶固定。由本申请者附上的下列详述将使得这些和其他目的变得明显，本物，它们具有所附的独立权利要求中所述的特征。本专利技术的目的是多层结构，其包括由含胶原的有机基质组成的第一上层和至少一个由包含幾基磷灰石和胶原的复合基质组成的下层。本专利技术的另一个目的是包含所述多层结构的软骨替代物。 本专利技术的进一步目的是包含所述多层结构的骨软骨替代物。 本专利技术的另 一个目的是所述多层结构用于制备所述软骨和所述骨软骨替代物的用途，所述替代物用于治疗关节软骨缺陷和骨软骨缺陷。 最后，本专利技术的另一个目的是所述多层结构用于软骨组织的新形成和/或软骨下骨组织的形成的用途。通过说明性的，从而非限定性的软骨和骨软骨替代物的优选但非排他的实施方案的描述将更好地理解本专利技术的进一步特征和有利方面，如在附图中所显示的，其中；附图说明-图1显示第一实施方案的多层结构的图解透视图； -图2显示第二实施方案的多层结构的图解透视图； -图3显示第三实施方案的多层结构的图解透视图。 本专利技术主题的多层结构1，包括提供上表面2a和下表面2b的第 一上层2。如图1中所示，所述多层结构1进一步包括与所述上层2结合的 至少下层3。特别地，所述下层3包括与所述上层2的所述下表面2b结合的上 表面3a，且下表面3b与所述上表面3a相对。在图2所示的本专利技术的优选实施方案中，可预见两个下层3、 4。 在该情况下，靠近上层2的下层3分别提供了与上层2的所述下表面 2b结合的上表面3a和与下层4的上表面5a结合的下表面3b。有利地，在该情况下，下层3形成了排列在所述上层2和所述下 层4之间的中间层。本文档来自技高网...

【技术保护点】
多层结构（１），包括：－由包含胶原的有机基质组成的第一上层（２）；和－由包含羟基磷灰石和胶原的复合基质组成的一个或多个下层（３、４、…、１０）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2005-3-4 MI2005A0003431.多层结构(1)，包括-由包含胶原的有机基质组成的第一上层(2)；和-由包含羟基磷灰石和胶原的复合基质组成的一个或多个下层(3、4、...、10)。2. 权利要求1的多层结构，其中至少下层(3)由包含按重量计算 95至75%的胶原和按重量计算5至25%的羟基磷灰石的复合基质组成。3. 权利要求1的多层结构，其中至少下层(3)由包含按重量计算 95至75%的胶原和按重量计算5至25%的羟基磷灰石的复合基质组成， 和至少下层(4)由包含按重量计算75至45%的胶原和按重量计算25至 55%的羟基磷灰石的复合基质组成。4. 权利要求1的多层结构，其中至少下层(3)由包含按重量计算 95至75。/。的胶原和按重量计算5至25%的羟基磷灰石的复合基质组成， 和至少下层(4)由包含按重量计算75至45%的胶原和按重量计算25至 55%的羟基磷灰石的复合基质组成，和下层(5)由包含按重量计算45 至25%的胶原和按重量计算55至75。/。的羟基磷灰石的复合基质组成。5. 权利要求1的多层结构，其中至少下层(3)由包含按重量计算 95至75%的胶原和按重量计算5至25%的羟基磷灰石的复合基质组成， 和至少下层(4)由包含按重量计算75至45%的胶原和按重量计算25至 55%的羟基磷灰石的复合基质组成，和下层(10)由包含按重量计算低于 5%的胶原和按重量计算补足100%的羟基磷灰石的复合基质组成。6. 前面权利要求1至5中任一项的多层结构，其中存在从所述 上层(2)延伸的胶原梯度，其中存在100。/。的胶原，在下层(3)中存 在95至75%的胶原量，直至最后达到下层(10)，其中胶原的量低于 5%。7. 权利要求1至6中的一项或多项的多层结构，其中所述复合 基质中的所述羟基磷灰石直接在胶原纤维上成核。8. 前面权利要求的一项或多项的多层结构，其中所述胶原选自I型、II型、VI型胶原或其混合物。9. 包含权利要求1至8的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A坦皮埃里，D普莱萨托，C德卢卡，S迪费德，E兰蒂，
申请(专利权)人：法恩扎FIN陶瓷股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]