氯倍他索喷雾制剂在治疗银屑病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了通过在至少４周中每天将包含有效量的丙酸氯倍他索的药物组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上治疗银屑病的方法。优选的药物组合物包含丙酸氯倍他索、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和阴离子表面活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用氯倍他索治疗银屑病的方法。
技术介绍
银屑病是在整个生命的任何时间内发作的终生病变，影响着美国人口的约2至3%。它同等地影响男性和女性，以各种发病率折磨几乎所有 人种。银屑病通常首先在15至30岁之间出现，可以在身体的任何部位 发生。银屑病导致显著的心理和社会压力，并显著地影响生活质量1。对 病变的无法令人满意的治疗对于患者的生活质量有相当的负面影响，使 得患者报怨所用的局部药物的麻烦2—6。局部丙酸氯倍他索是目前最常用于治疗银屑病的皮质类固醇之一， 其安全性和有效性在医学文献中得到了充分说明7。然而，目前的氯倍他 索乳膏和软膏制剂存在缺点，如油腻且难以大面积施用，这些缺点负面 影响了治疗顺应性和生活质量。此外，在难以到达的区域中患有银屑病 的某些患者群体，包括单身者、老年患者或具有生理缺陷的患者可能难 以将常规制剂施用到患处。此外，对于常规乳膏和软膏制剂的应用，尤其对于婴儿和儿童，应 该尽可能避免长期连续局部治疗，因为可能容易发生肾上腺抑制，即使 所施用的药物没有在皮肤上封闭(occluskm)。如果用于儿童或用于面部，通常尽可能将使用常规乳膏和软膏制剂 的疗程限制在五天内，并且不应该使用封闭。用强效的局部皮质类固醇长期治疗后，面部比身体的其它区域更可 能出现萎缩变化。当治疗如银屑病、盘状红斑狼疮和严重湿疹的病症时， 必需注意这一点。出于许多原因，常规制剂中的局部皮质类固醇在银屑病中可能是危险的，这些原因包括反跳式复发、出现耐受性、泛发性脓疱性银屑病的 危险和发生由受损的皮肤屏障功能导致的局部或全身毒性。因此，如果 用于银屑病，则谨慎地监督患者很重要。长期使用大量局部皮质类固醇、或大面积治疗可能导致充分的全身 吸收，从而产生肾上腺功能亢进的特征。如果成人每周剂量小于50 g，则对HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴的任 何抑制可能是暂时的， 一旦短期类固醇治疗过程停止，将迅速返回正常 值。对于服用成比例剂量的儿童也是如此。使用封闭敷料会提高局部皮 质类固醇的吸收。对于婴儿，尿布可以作为封闭敷料。用常规制剂中的高活性皮质类固醇长期强化治疗可能引起皮肤的局 部萎缩变化，例如变薄(萎縮)、条纹和浅表血管扩张(毛细管扩张)，尤其 在使用封闭敷料时或在涉及皮褶(skinfolds)时。在极少数情况下，认为用皮质类固醇治疗银屑病(或停止服药)会激发 疾病的脓疱形式。还报告了局部类固醇的色素沉着变化和多毛症。Gottlieb等，J. Cutaneous Med. Surg., 7(3):185-192 (2003)公开了丙酸 氯倍他索泡沬组合物，该泡沫组合物可与丙酸氯倍他索溶液一样有效地 治疗头皮银屑病，并被认为在对非头皮银屑病的为期两周的治疗中优于 类似的软膏、凝胶或乳膏。由于全身和局部副作用的可能，Gottlieb的治 疗限于两周的时间段内。
技术实现思路
为了扩展难以充分治疗其银屑病的患者群(单身者、具有生理缺陷的 患者、老年患者)或者希望使其治疗花费的时间减少到最低限度的患者的 ^L有治疗选择，开发了所述强效皮质类固醇的新喷雾制剂。因此，本专利技术提供了施用丙酸氯倍他索0.05%喷雾制剂的便利以解 决顺应性问题，而不会损害所需的效力或导致明显的副作用。本专利技术优 选实施方案中的喷雾制剂不是泡沫。相反，它是澄清的溶液，作为透明或基本透明的液体施用到皮肤上，并留在皮肤上或被轻轻地擦进皮肤内。 与用常规制剂中的丙酸氯倍他索长期治疗所预期的副作用相反，用 本专利技术喷雾制剂进行的为期4周的治疗方案提高了临床益处，除了轻度 或中度灼热感以外没有可检测的不良事件。提高的临床益处包括额外的银屑病的清除和改善。没有检测到毛细管扩张、皮肤萎缩或HPA轴抑制的情况。已经出人意料地发现，与Gottlieb等(参考文献IO)所报导的用现有 技术的局部泡沫制剂获得的治疗结果相比，用本专利技术的喷雾制剂治疗银 屑病损伤可提供更优越的治疗结果。与用现有技术的制剂，包括如 Gottlieb等报导的泡沫制剂可获得的结果相比，根据本专利技术治疗两周后或 治疗四周后的治疗结果更好地减轻了银屑病症状。因此，本专利技术提供了用于治疗银屑病的如下方法将包含有效量的 丙酸氯倍他索的组合物每天喷洒到患有银屑病的皮肤上，优选每天至少 两次，持续多至2周，或至少2周，优选至少4周。喷洒到皮肤上的组 合物是丙酸氯倍他索的非泡沫溶液，其可有效地减轻银屑病的症状，而 没有凝胶、软膏或泡沫的麻烦。所述组合物优选包含约0.005重量％至约1重量％丙酸氯倍他索，更 优选约0.05重量％丙酸氯倍他索。此外，组合物还包含阴离子表面活性 剂和载体。如果需要，组合物可以包含其它活性化合物。 一个这样的例 子是抗微生物剂如十一烯酸(undecyclenic acid)。阴离子表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠。载体是包含用于喷雾制剂的溶剂化合物和润肤剂化合物的混合物。 合适的溶剂化合物的非限制性实例是挥发性化合物如斷乙醇)、异丙醇、 环甲硅油和丙酮。适合载体的润肤剂化合物包括非挥发性化合物，例如 一元醇与链长为8至22的脂肪酸的各种酯和在室温下为液体的甘油三 酯。优选的溶剂化合物是醇，优选的润肤剂化合物是肉豆蔻酸异丙酯和 棕榈酸异丙酯，其中最优选肉豆蔻酸异丙酯。按重量计，在用于喷雾剂 的载体中溶剂化合物与润肤剂化合物的比例为5:1至1:5。优选所述比例为3:1至1:3，最优选所述比例为1.5:1至1:1.5。本专利技术的优选组合物包含丙酸氯倍他索、醇、肉豆蔻酸异丙酯、阴 离子表面活性剂如十二垸基硫酸钠，和任选的抗微生物化合物如抗真菌 化合物，如十一烯酸。更优选地，本专利技术的组合物包含0.05重量％丙酸 氯倍他索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯、0.1 重量％十二烷基硫酸钠和0.3重量％十一烯酸。与现有技术的组合物如美国专利5,972,920号中公开的包含吡啶硫 酮锌作为活性抗银屑病药的组合物不同，在优选实施方案中，本专利技术的 组合物不含、或基本上不含吡啶硫酮锌，优选基本上不含锌。已经出人 意料地发现，即使不含吡啶硫酮锌，本专利技术的组合物仍能保持其在治疗 银屑病方面的效力并且耐受性良好。本专利技术用于治疗银屑病的优选方法是将包含0.05重量％丙酸氯倍他 索、49.25重量％的92.8%乙醇、50.30重量°/。肉豆蔻酸异丙酯、0.1重量 %十二烷基硫酸钠和任选的0.3重量％十一烯酸的组合物喷洒到患有银屑 病的皮肤上。用于治疗银屑病的方法中的组合物可以包装到安装有喷雾泵闭合物 (closure)的瓶内，所述闭合物可由患者机械驱动以将组合物施用到患 病的皮肤上(泵型喷雾剂)。本专利技术喷雾剂实施方案的另一选择是组合物的 气雾剂型喷雾剂，其中具有制动器(actuator)的气雾剂罐或瓶中充有抛 射剂。非限制性优选气雾剂实施方案可以由约95%组合物和约5%抛射剂 制备。优选的抛射剂混合物是约85%异丁烯和15%丙烷。结合附图考虑，本专利技术的其它目的和特征将因下面的详细描述而变 得明显。然而，应理解的是，附图仅仅为图解的目的而绘制，并非作为 对本专利技术范围的限定，所述范围应参考所附的权利要求书。还应理解的 是，附图不必按比例绘制，而且除非另有说明，它们仅仅用于概念性地 图解本文所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗银屑病的方法，所述方法包括将组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上，所述组合物包含有效量的氯倍他索和含有溶剂化合物和润肤剂的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-4-25 60/674,9461.用于治疗银屑病的方法，所述方法包括将组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上，所述组合物包含有效量的氯倍他索和含有溶剂化合物和润肤剂的载体。2. 权利要求l的方法，其中所述氯倍他索为丙酸氯倍他索。3. 权利要求1的方法，其中所述组合物包含约0.005重量％至约1 重量％氯倍他索。4. 权利要求1的方法，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂和至少一种溶剂化合物。5. 权利要求4的方法，其中所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠。6. 权利要求4的方法，其中所述载体包含乙醇或肉豆蔻酸异丙酯。7. 权利要求1的方法，其中所述组合物还包含乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和十二垸基硫酸钠。8. 权利要求7的方法，其中所述组合物包含约0.05重量％丙酸氯倍他索。9. 权利要求8的方法，其还包含十一烯酸。10. 权利要求1的方法，其中所述载体包含重量比在5:1至1:5之间的溶剂化合物和润肤剂化合物。11. 权利要求10的方法，其中所述比例在3:1至1:3之间。12. 权利要求1的方法，其中所述组合物包含0.05重量％丙酸氯倍 他索、49...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ道，DM斯图尓特，
申请(专利权)人：陶氏制药科学公司，德迈勒吉克斯合伙人公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]