含蛋白系基质植入物的处理方法和经处理的蛋白系植入物技术

本发明专利技术涉及一种含有蛋白系基质的植入物的处理方法，该方法包括以下步骤，其中：（Ａ）用含有至少一个醛基的化合物处理蛋白系基质；然后，（Ｂ）用包括硼氢化物的化合物处理基质；然后，（Ｃ）用含有硅烷基的衍生物处理步骤（Ｂ）中得到的基质。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的方法结束时得到的经处理的蛋白系的植入物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可植入医疗装置(以下通称为医疗植入物)。更确切地说， 本专利技术涉及具有生物相容性和防钙化的蛋白系的医疗植入物，尤其是胶原蛋 白系的医疗植入物，以及具体地制备这类植入物的方法。
技术介绍
在存在的不同类型的医疗植入物中，蛋白系的植入物是非常有益的。与 非生物材料系的植入物相比，这些植入物具有更多优点，当将它们介入活体 中，特别是介入人体中时，尤其能够避免形成血栓。然而，为了获得这种生 物相容性，蛋白系的植入物必须经过预处理。事实上，存在于蛋白系的植入物中的蛋白质通常是含有游离胺官能团(free amine ftmction)的纤维蛋白(一般是胶原蛋白)。所述游离胺官能团 对植入物在活体中被排斥起到部分作用，使免疫系统识别蛋白质的所述游离 胺官能团。为避免排斥反应的发生，目前将植入物用双官能醛化合物处理， 一般是戊二醛。所述双官能醛化合物的主要作用是掩盖胺官能团。鉴于此，醛官能团与 植入物中的胺官能团通过形成亚胺官能团(-C=N-)而发生反应。此外，含 有两个醛官能团的双官能化合物的使用使得不同的蛋白纤维交联。然而，用戊二醛类化合物处理蛋白系的植入物，当所述植入物被置入活 体后，通常会加速植入物的钙化。由于植入物中钙盐的蓄积，钙化导致该植入物硬化。这破坏了植入物的 特性，特别是在使用人造心脏或血管(cardiac or vascular prostheses)时，需要通过外科手段对植入物进行定期更换。对于此主题目的具体内容请参阅美国专利US 5,645,587。有人建议用不同的化合物对经戊二醛处理的植入物进行后处理，特别是 用油酸。实际上，这种处理的根本目的是消除存在的毒副产物，而无法有效 地控制钙化。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生物相容的蛋白系的植入物，其中该植入物与 那些公知的经处理的蛋白系的植入物所观察的相比，抑制了钙化的发生，优 选达到足以避免了植入物的定期更换的程度。因此，根据第一个特征，本专利技术涉及一种含有蛋白系基质的植入物的处 理方法，该方法包括以下步骤-(A) 用含有至少一个醛基的化合物、优选用含有至少两个醛基的化合 物处理蛋白系基质，然后，(B) 用包括硼氢化物的化合物处理基质，然后，(C) 用含有硅烷基的衍生物处理步骤(B)中得到的基质。 在本说明书的理解内，植入物是指植入活体内的装置，该装置含有蛋白系基质或由蛋白系基质组成。根据本专利技术，所处理的植入物一般是心脏 植入物，特别是心瓣膜植入物。在本文中，蛋白系基质是指含有一种或一种以上的蛋白质通常作为 主要成分的基质，例如按重量计，所述蛋白质的含量在50-100%之间。所述 蛋白系基质完全或部分构成该植入物。更多情况下，该植入物完全由所述蛋 白系基质构成。所述基质也可以包括其它材料，如与活体环境接触的假体、导管(tube) 以及手术设备。在本专利技术的方法中，植入物的蛋白系基质受到了改性处理，以确保特别 是其生物相容性。本文中，术语植入物的生物相容性是指当植入物被置入活体内部，特别是置入人体内部时，所述植入物不会被免疫系统识别，这 就使得可能避免蛋白系的植入物被排斥。本专利技术的专利技术人已经证明，按照步骤(A)、 (B)和(C)的顺序，能提 高蛋白系的植入物的生物相容性，同时抑制了该植入物的钙化的发生。特别是，专利技术人经过研究证明，相对于单独通过本专利技术的步骤(A)处 理的植入物，结合步骤(B)和(C)能够进一步减少由公知的植入物所观 察到的钙化的发生。限制钙化的发生在一定程度上可以这样解释步骤(B)和(C)的连 续进行使得步骤(A)中引入的许多游离醛官能团还原为醇官能团(在步骤 (B)中)，所述醇官能团以硅氧院官能团(在步骤(C)中)的形式被保护。 所述硅氧垸官能团具有为稳定官能团的优点，其为生物相容的且非常不利于 钙盐蓄积。此外，进一步研究表明，除上述影响外，还原步骤(B)导致步骤(A) 中引入的其它官能团减少。更确切地说，步骤(B)将会使植入物的基质中 的游离胺官能团偶合所得到的亚胺官能团还原为步骤(A)中的双官能醛。 亚胺官能团的这种反应是非常有利的，因为研究证明，所述亚胺官能团还有 助于钙化。因此，步骤(B)使通过将亚胺官能团转化为具有稳定的优点的 取代胺官能团来消除亚胺基诱导钙化的作用成为可能。本专利技术方法通过抑制对植入物弼化起作用存在的两个来源，从而抑制铐 化的发生。因此，根据本专利技术方法制备的植入物具有低钙化率的优点，这使 得在某些情况下，可以避免通过外科手术过程更换植入物，或者至少错开必 需更换植入物的外科手术过程的时间安排。经本专利技术处理的植入物中的蛋白系基质一般含有纤维蛋白，或由纤维蛋白组成。优选情况下，所述基质为胶原蛋白系基质、弹性蛋白系基质、纤维 蛋白系基质、纤维蛋白原系基质和/或蛋白聚糖系基质。经本专利技术处理的植入物一般为心瓣膜植入物，包括牛、猪、羊、马或鸵 鸟的全部或部分的主动脉瓣和/或心包。考虑到蛋白质的存在，植入物的基质固有地含有游离胺官能团，如果未 处理的基质不处理就植入活体，所述游离胺官能团至少是造成排斥反应的部 分原因。根据本专利技术，在步骤(a)中，将构成植入物的蛋白系基质用含有至少 一个醛基的化合物处理。为了更为简洁，所述化合物以下通称为醛化合物。 步骤(a)中的醛基可能通过将所述官能团转化成亚胺官能团而对基质的游 离胺官能团起作用。通常，含有至少一个醛官能团的化合物为下列式(i)所示的化合物r-cho (式i)其中，r是通常含有2-18个碳原子的烃链，例如3-8个碳原子任选地被 杂原子取代，所述杂原子如氯、氟、溴、氮、磷或者硫原子。所述基团r可 以任选地用一个或多个其它的醛基-cho取代。优选情况下，步骤(a)中的醛化合物是水溶性的。根据优选的实施方式，在步骤(a)中所用的醛化合物是含有至少两个 醛基-cho的化合物，从而能够使经本专利技术的方法处理的植入物基质的蛋白 纤维交联。在本文中，歩骤(a)中的醛化合物尤其可以是通式(ii)所示 的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(式ii)其中，W是通常含有2-18个碳原子的烃链，例如，3-8个碳原子任选地 被杂原子取代，所述杂原子如氯、氟、溴、氮、磷或者硫原子。优选地，步 骤(a)中的醛化合物为戊二醛。根据步骤(A)的重要实施方式，植入物的基质在含有醛化合物的溶液 (SA)、特别是水溶液中浸渍至少两周，优选为至少一个月。在该实施方式 中所用的溶液(SA)尤其可以是将醛化合物在缓冲液中稀释制得，溶液(SA) 的pH值优选为5-9。举例来说，当醛化合物为戊二醛时，溶液(SA)的pH 大约在6到8之间。特别是，以优选为10-50mmol l人例如大约是20mmo1 4'1 的浓度的磷酸钠、磷酸钾或HEPES (4-(2-羟乙基)-l-哌嗪乙垸磺酸)的水溶 液可以用作缓冲液。相对于溶液(SA)的总量，醛化合物在溶液(SA)中的 浓度通常为0.1-1重量％，例如约0.6-0.7重量％。另夕卜，优选使用渗透压(相 当于每千克溶剂中溶质的摩尔数)优选为200-400 mOsMol ，例如更优选 为约300 mOsMol 1的含有醛化合物的溶液(SA)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有蛋白系基质的植入物的处理方法，该方法包括以下步骤：　（Ａ）用含有至少一个醛基的化合物处理所述蛋白系基质；然后，　（Ｂ）用包括硼氢化物的化合物处理所述基质；然后，　（Ｃ）用含有硅烷基的衍生物处理步骤（Ｂ）中得到的基质。

【技术特征摘要】
FR 2007-6-20 07558901、含有蛋白系基质的植入物的处理方法，该方法包括以下步骤(A)用含有至少一个醛基的化合物处理所述蛋白系基质；然后，(B)用包括硼氢化物的化合物处理所述基质；然后，(C)用含有硅烷基的衍生物处理步骤(B)中得到的基质。2、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述蛋白系基质为胶原蛋白系 基质、弹力蛋白系基质、纤维蛋白系基质、纤维蛋白原系基质和/或蛋白聚糖 系基质。3、 根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述植入物为心瓣膜植入 物，包括牛、猪或羊的全部或部分主动脉瓣和/或心包。4、 根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，在步骤(A)中使 用含有至少两个醛基的化合物。5、 根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，在步骤(B)中所 用的所述包括硼氢化物的化合物为碱金属衍生物。6、 根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤(B)中所用的所述包括 硼氢化物的化合物为氰基硼氢化钠。7、 根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，在步骤(C)中所 用的所述含有硅垸基的衍生物含有直接连在硅原子上的吸电子基团，且所述 吸电子基团选自卤素、具有5-15个碳原子和2个或3个杂原子的杂芳基， 所述杂原子选自由卤素、磷族元素和硫族元素所组成的组中。...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈明，
申请(专利权)人：贝鲁斯研制厂，
类型：发明
国别省市：FR[法国]