用于透皮给药的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于透皮给药的方法和组合物，所述组合物包含至少一种生理活性剂(例如丁螺环酮或芬太尼或诸如睾酮等雄激素)、至少一种挥发性溶剂(例如异丙醇或乙醇)和至少一种粘度调节剂(例如PVP)，优选还含有渗透增强剂(如水杨酸辛酯)。所述组合物优选施用于腋窝。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于生理活性剂透皮递送的方法和组合物。所述组合物可特别应用于 易排汗处的药剂递送，但非仅限于此。
技术介绍
生理活性剂的高效透皮递送在疾病治疗中可以提供一些临床优势以及对患者的 益处。通过注射来给药在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，药效持续 时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。透皮给药正倍受关注，因为该施用方式 能够提供向体循环内释放活性剂的可控途径。然而，因为皮肤可起到天然屏障的作用，所以透皮给药很复杂。因而，透皮递送系 统的成功往往依赖于组合物穿过皮肤的角质层从而将活性剂递送到皮肤的另一边的能力。透皮递送存在一些问题，特别是在药物经皮肤吸收缓慢或者要吸收相对较高剂量 的药物的情况下。在这些情况下，为了达到所需剂量，往往必须向大面积皮肤施用透皮组合 物。在施用诸如睾酮等雄激素时，会遇到该问题的一个实例。最近的评估表明在美国 约有13，000, 000男性睾酮不足，而只有少于10%的患者因此接受了治疗。用以将睾酮水平 维持在正常范围内所需的日剂量较高(通常5mg/天 IOmg/天)，因此这对透皮递送来说 是一个挑战。黄体酮也存在同样的问题。以前所用的睾酮的局部施用，例如在治疗性腺功 能减退时，需要向身体的广阔区域施用凝胶或乳膏并且施用区域需保持包覆。大面积施用 组合物严重增加了药物从患者向伴侣或孩子转移的风险，因而家庭成员等其他人可能被意 外给药。这会产生严重的后果。一些药物的透皮施用还可能伴随有不良的副作用。例如，睾酮在作为酶的 5-α-还原酶(可将睾酮转化为二氢睾酮(DHT))的存在下会增加排汗以及产生汗味。阴囊 皮肤的5- α -还原酶水平相对较高，连续经阴囊递送睾酮而产生的DHT水平和DHT/睾酮比 率比正常的高4 5倍。如此异常的水平和比率会引起不良的副作用。施用部位以及与施用部位相关的副作用也存在问题。Ahmed，S. R.等(J.Clin. Endocrinol. Metab(1988),66 :546-557)禾口 Findlay， J. C. (J.Clin.Endocrinol. Metab (1989), 68 :369-373)报道了在性腺功能减退的男性中，60cm2ALZA经阴囊系统递送约 3. 7mg/天的睾酮时，产生的睾酮水平低于正常值。据信，这样的剂量稍低于模拟内源生成所 需的量(5mg/天 IOmg/天)。睾酮的经阴囊递送也与二氢睾酮(DHT)和DHT/睾酮比率水平较高有关，并且无法4提供模拟内源生成的睾酮递送水平。此外，阴囊皮肤很敏感并且如上所述，其面积有限，这 使得该递送方式不舒适并且患者的可接受性低。许多透皮组合物使用渗透增强剂来协助药物活性剂的透皮递送。增加的皮肤血液 流动和随后的生热也被报道具有协助作用。美国专利US 6，743，448描述了一种局部睾酮 制剂，此制剂包含据说可促进一氧化二氮的产生并增强血管舒张的精氨酸。然而，特别是在诸如腋窝等皮肤血液流动多的区域，局部诱导的血管舒张和随后 的生热可能会导致过度排汗和不适，这是由于这些区域的汗腺数目较多。对于患者来说，使 用止汗剂和/或除臭剂可能会妨碍某些药物活性剂的透皮递送，所以存在问题。其不利之 处在于，排汗会影响递送的效果，导致递送不稳定，和/或由于不建议患者在会促进排汗的 药物递送时使用止汗剂或除臭剂，导致患者的可接受性和依从性下降。因此需要一种用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物能提供快速、稳 定的递送，并使施用面积最小化，使患者能方便使用，同时，理想的是，降低对患者以及与其 接触的其他人的副作用。
技术实现思路
申请人:开发了用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物使活性剂能快速 递送并降低了对患者的不良副作用的风险。递送“快速”是指仅需要患者很少的时间。例 如，在一个实施方式中，透皮组合物在3分钟内变干。就药效动力学而言，一旦在皮肤内建 立活性剂的储存器，活性剂的递送基本上处于“稳态”。通过组合物的日剂量来维持(即“填 满”(topped-up))储存器。稳态是对递送曲线的实际描述——在剂量之间存在递送速率的 一些变化，但变化之小，令人惊讶。本专利技术因此提供了一种施用方法，所述方法使活性剂能 快速递送并使得产生对患者的副作用的可能性降至最低。申请人:意外地发现，本专利技术的透皮组合物具有止汗和/或除臭的特性。因此该组 合物快速递送活性剂的同时也减少了排汗和/或汗味。因此，本专利技术的使用使得可以将诸 如腋窝等区域用于透皮给药而不会给患者带来不能使用常规的止汗剂/除臭剂产品(这对 患者的依从性来说很重要)否则会影响活性剂递送这样的不方便。同样，提供了透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生理活性剂；和至少一 种挥发性溶剂；和至少一种粘度调节剂。所述粘度调节剂优选是胶凝剂或增稠剂。所述粘 度调节剂可以是增稠剂，合适的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，增稠剂是 止汗剂或者所述组合物还包含止汗剂和/或除臭剂。在说明书和权利要求书中，术语“粘度调节剂”用以表示能改变所产生的整体组合 物的粘度的组合物成分。粘度调节剂的性质不仅取决于此试剂本身，还取决于其存在比例 以及其他成分的有无。例如，如果存在所述胶凝剂的激活剂，则该胶凝剂可作为粘度调节 剂。例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以与激活剂一起用在组合物中，其中所述挥发性溶 剂是浓度为约2重量％的低级烷基醇。合适的激活剂可以是氯化钠。因为在该实例中，0.1 重量％的HMPC具有不同的效果，所以浓度很重要。增稠剂是一种能增加粘度的试剂，通常 是无水的。下面还将进一步描述粘度调节剂。此外，在描述对皮肤施用药剂时，将术语“透皮”与“局部”作为共同术语使用。在 这里，术语“局部”和“透皮”都取其最宽泛的含义，以表示对动物(包括人)的皮肤表面施用药物，从而使药物穿过皮肤组织。如非另有说明或暗示，术语局部给药和透皮给药可以互 换使用。从严格的药物递送的观点来说，“透皮”有时用来仅表示透过皮肤的全身性给药，而 “局部”则必须是为了局部效果而仅向皮肤内给药或在皮肤上给药。说明书中所描述的专利技术 同等地适用于透皮和局部方式的给药，仅为了方便起见，在此将其描述为“透皮”。为避免疑 问，本专利技术在各种实施方式中提供了与说明书中描述为透皮用途的组合物和方法相对应的 适用于局部施用的组合物和方法。通常，所述组合物看起来像洗剂。此处，“洗剂”取其最宽泛的非限制性含义，而不 是采用指活性剂的混合相或悬浮物的更具体的制剂含义。本专利技术的组合物往往是真溶液， 但具有较高的粘度，以致其粘度更近似于通常与洗剂有关的粘度。所述组合物的粘度优选 大于水的粘度但小于约300厘泊。不同实施方式中的粘度在10厘泊 200厘泊、20厘泊 100厘泊或30厘泊 50厘泊范围内。在另一个实施方式中，提供了一种透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生 理活性物、至少一种挥发性溶剂和至少一种粘度调节剂，不含渗透增强剂。在另一实施方式中，提供了一种透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生理 活性剂、至少一种挥发性溶剂、至少一种粘度调节剂和至少一种渗透增强剂。所述渗透增强 剂协助至少透过皮肤外层吸收所述生理活性剂，通常可以在皮肤内形成活性剂的储存器。 在下文中将进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
生理活性剂、挥发性溶剂和粘度调节剂在制备非闭合性透皮给药组合物中的用途，所述透皮给药组合物用于通过向对象的至少一个腋窝施用该组合物而向该对象全身性地施用所述生理活性剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托尼·迪·皮特罗，安德鲁·亨伯斯通，伊戈尔·贡达，亚当·沃特金森，凯里·塞迪亚万，尼娜·威尔金斯，
申请(专利权)人：艾克若克斯DDS有限公司，
类型：发明
国别省市：AU