可吸收的止血物制造技术

本发明专利技术涉及一种止血物，其包含可吸收的泡沫体、可吸收的机织或针织织物、凝血酶和纤维蛋白原。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种止血物。
技术介绍
出血的控制、以及空气和各种体液的封闭，对于外科手术操作中使失血最小化、封 闭(seal)组织和器官结构、减少外科手术后并发症以及缩短手术室中手术的持续时间是 很必要和关键的。在提供具有增强的止血和组织封闭和粘附性能的敷料的努力中，曾将包括但不 限于凝血酶、纤维蛋白和纤维蛋白原的治疗剂与敷料载体或底物(包括明胶基载体、多 糖基载体、乙醇酸或乳酸基载体和胶原蛋白基质)相结合。这类敷料的实例公开于USP 6，762，336、USP6, 733，774 和 PCT 公开 W02004/064878 Al。由于其生物降解性和其杀菌、组织封闭、组织修复、药物输送和止血性能，利用已 经氧化成含羧酸部分(moieties)的纤维素(以下简称羧基_氧化纤维素)作为各种外科 手术操作中局部用的辅料是合乎需要的，所述外科手术操作包括神经外科、腹部外科、心血 管外科、胸外科、头部和颈外科、盆腔外科以及皮肤和皮下组织的外科手术操作。然而，当羧基-氧化纤维素与凝血酶和纤维蛋白原结合时，可存在于纤维素中的 酸性部分使凝血酶和纤维蛋白原丧失活性。因此，理想的是保护凝血酶和纤维蛋白原避开 这类酸部分以维持它们的止血活性。
技术实现思路
本专利技术涉及一种止血物，其包含可吸收的泡沫体、可吸收的机织或针织织物、凝血 酶和纤维蛋白原。具体实施例方式本文中描述的止血物当施用于需要止血的伤口时能提供和维持有效的止血。如本 文中所用的，有效的止血，是在有效时间之内控制和/或减少毛细管、静脉或小动脉出血的 能力，如止血领域的技术人员所认识的。有效止血的其它指标可由政府管理标准等提供。在某些实施方案中，本专利技术的止血物能在严重或快速(brisk)出血的情况下有效 地提供和维持止血。如本文中所用的，严重的出血指包括相对高体积的血以相对高的速率 失去的那些情况。严重出血的实例非限制性地包括由于动脉穿刺、肝切除、肝部钝器创伤、 脾部钝器创伤、主动脉瘤引起的出血、患者由于过度抗凝导致的出血、或患者由于凝血病如 血友病引起的出血。止血物通常包括可吸收的泡沫体和加固织物(reinforcement fabric)。加固织物3提供泡沫体可直接或间接附着的敷层，其中凝血酶和纤维蛋白原基本上均勻地分散于整个 泡沫体中和/或置于泡沫体的表面上。加固织物为止血物提供一定的强度，足以允许使用 者在伤口上或伤口内、或直接在需要止血、或组织封闭和粘附的患者的组织上放置和处置 止血物。除作为凝血酶和纤维蛋白原的载体之外，泡沫体还用来保护凝血酶和纤维蛋白原 避开加固织物中可能存在的酸性部分，如羧基-氧化纤维素用作加固织物的情形。泡沫体可以是生物相容的、水溶性的或可水膨胀的聚合物和起泡剂/表面活性 剂。优选的用于制造泡沫体的生物相容的、水溶性的或可水膨胀的聚合物包括多糖。这类多 糖非限制性地包括纤维素、烷基纤维素(例如甲基纤维素)、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤 维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。另外还可以使用白 蛋白、壳多糖、羧甲基壳多糖、透明质酸、透明质酸的盐、藻酸盐、藻酸、藻酸丙二醇酯、糖原、 右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、凝胶多糖、果胶、芽霉菌糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基 右旋糖酐、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、 硫酸角质素、角叉菜胶、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、聚甘露糖醛酸、 聚葡萄糖醛酸聚古洛糖醛酸以及上述任何聚合物的衍生物。更优选地，生物相容的、水溶 性的或可水膨胀的聚合物为羧甲基纤维素的碱金属或碱土金属盐，最优选羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)。起泡剂/表面活性剂可以是阳离子、阴离子、两性、两性离子或非离子表面活性 剂、或天然或改性蛋白质，非限制性地包括白蛋白、月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸 钠或月桂基硫酸铵。优选的起泡剂/表面活性剂为白蛋白，更优选人血清白蛋白(HSA)。加固织物为可吸收的机织或针织物且包含氧化多糖，尤其是氧化纤维素及其中和 的衍生物。例如，纤维素可以是羧基氧化的或醛氧化的纤维素。更优选地，氧化再生多糖非 限制性地包括氧化再生纤维素，可用来制备可吸收的机织或针织织物。由于与非再生的纤 维素比较具有更高的均一性，因而优选再生纤维素。再生纤维素以及如何制造氧化再生纤 维素的详细说明阐述于USP 3，364，200、USP 5，180，398和USP 4，626，253，各专利的内容 在此引入作为参考，如同以其全文所述。可用作加固织物的织物实例包括但不限于，Interceed 可吸收粘连屏障， Surgicel 可吸收止血物，Surgicel Nu-〖nit 可吸收止血物和Surgicel 原纤维 可吸收止血物(各购自 Johnson & Johnson Wound ManagementWorldwide 或 Gynecare Worldwide,每个者β是 Ethicon, Inc. , SomervilleNew Jersey 的分部)。在本专利技术中所用的加固织物可以是机织的或针织的，条件是织物具有用于所打算 的应用所必需的物理性能。例如，这类织物描述于USP 4，626，253、USP 5，002，551和USP 5，007，916，其内容在此引入本文中作为参考，如同以其全文所述。在优选的实施方案中，加 固织物为经纱针织经编织物，其由明亮人造丝纱线构成，随后氧化成包含羧基或醛基团，其 量能有效地为织物提供生物降解性能。在另一实施方案中，加固织物包含与含有脂族聚酯聚合物、共聚物或其混和物的 纤维组合的氧化多糖纤维。加固织物优选包含氧化再生纤维素，织物单位重量(basis weight)可为约 0. 001-0. 2g/in2，优选为约 0. 01-0. lg/in2，最优选为约 0. 04-0. 07g/in2。在止血物的制备中，泡沫体浆料可由例如CMC-Na和HSA制备，然后涂布于例如氧 化再生纤维素织物的表面。水溶性或可水膨胀的聚合物与起泡剂的比率可为约1 8至 8 1(按重量计算)，优选约2 1至1 2(按重量计算)。然后通过冷冻干燥或在烘箱 中高温干燥泡沫体浆料以形成固体泡沫体底物。泡沫体底物可用化学交联剂如戊二醛处理 以增加强度或可通过加热部分交联。止血物的密度可为约5-20mg/cm3。凝血酶和纤维蛋白原可从动物、优选人中得到，或可为重组体。止血物上的凝血酶 活性为约20-500IU/cm2，优选约20-200IU/cm2，最优选约50-200IU/cm2。止血物上的纤维蛋 白原活性可为约2-15mg/cm2，优选约3-lOmg/cm2，最优选约4-7mg/cm2。凝血酶粉末可通过将凝血酶溶液冷冻干燥来制备。纤维蛋白原可通过将含纤维蛋 白原的溶液冷冻干燥来制备，如USP 6，121，232和PCT申请公开号WO 02/095019中描述的 那些。然后将悬浮于有机溶剂中的纤维蛋白原和凝血酶干粉如PF5060或HFE 7000-7300 系列喷雾到泡沫体的表面上。另外，可在泡沫体制备过程中将凝血酶和纤维蛋白原掺入泡 沫体中。在另一实施方案中，止血物可包含已将第一治疗剂例如纤维蛋白原掺在其上或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种止血物，其包含：　　生物相容的、水溶性的或可水膨胀的聚合物和起泡剂／表面活性剂构成的可吸收泡沫体；　　包含羧基氧化再生纤维素的可吸收的机织或针织加固织物，其中所述加固织物提供可吸收泡沫体直接或间接附着的敷层；和　　凝血酶和纤维蛋白原粉末，其中所述可吸收泡沫体用作凝血酶和纤维蛋白原的载体，以及用来保护凝血酶和纤维蛋白原避开加固织物中存在的酸性基团，　　且其中所述泡沫体包含第一泡沫体和第二泡沫体，第一泡沫体与织物邻接，且含有纤维蛋白原，第二泡沫体含有凝血酶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G·张，S·马丁斯，R·彼得斯，
申请(专利权)人：伊西康公司，奥姆里克斯生物化学品公司，
类型：发明
国别省市：US