一种二水合3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法，属于化学合成技术领域。在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，滴加过量5-50％的偏二甲肼，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯；将上述蒸馏产物用乙醇溶解，通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯盐；将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流1-3小时；减压除去水和酸；剩余物加入溶剂和有机胺类，过滤，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。本发明专利技术将现有的碱性水解为酸性水解，酸的用量少，且可减压蒸馏除去；中和只需少量碱，中和后生成的盐可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】
,2,2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种二水合3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐的制备方法，属于化学合成

技术介绍
米屈胼是一种新型心脏保护药，化学名为二水合3- O，2，2-三甲基胼)丙酸盐，是 肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑 制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运，减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺 素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，可促进血液在心脏和大 脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；改善心肌缺血、缺氧症状，可 用于缺血性心脏病的治疗；还可消除慢性酒精中毒病人戒断综合症发作期间对其神经系统 的功能性损害，另外该药还可改善因营养障碍而导致的视网膜血管病变。目前米屈胼的制备以偏二甲胼和丙烯酸酯(丙烯酸甲酯或乙酯等低级酯类)为起 始原料，主要分三步以偏二甲胼和丙烯酸甲酯为起始原料制得3- ，2-二甲基胼)丙酸甲酯；再与甲 基化试剂(如溴甲烷、硫酸二甲酯)反应得到3- ，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯盐；最后碱性 水解或通过强碱性离子交换树脂得到目标产物。权利要求1.一种二水合3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，冷却至0-20°C；滴 加过量5-50%的偏二甲胼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；减压蒸馏蒸出3-(2， 2-二甲基胼)丙酸叔丁酯；(2)、将上述蒸馏产物用乙醇溶解，冷却至0-20°C；通入或滴加过量5-30%的甲基化试 剂，时间0. 5-3小时；继续同温搅拌0. 5-2小时；过滤，用冷乙醇洗涤得3- ，2，2-三甲基 胼)丙酸叔丁酯盐；(3)、将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流1-3小时；减压除去水和酸；剩 余物加入溶剂和有机胺类，调PH至7-8，搅拌10分钟；过滤，用该溶剂洗涤两次；固体物用 95%乙醇重结晶得目标产物。2.根据权利要求1所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤2所述甲基化试 剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷或硫酸二甲酯。3.根据权利要求2所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤2所述甲基化试 剂为溴甲烷。4.根据权利要求2所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤2所述甲基化试 剂为碘甲烷；5.根据权利要求1所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3水解所用的酸 选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸的一种或几种。6.根据权利要求5所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3水解所用的酸为氢溴酸。7.根据权利要求1所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3水解剩余物所 用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或几种。8.根据权利要求7所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3水解剩余物所 用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯。9.根据权利要求1所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3中和所用碱选 自氨气、甲胺气体、二甲胺、三甲胺、三乙胺吡啶及其衍生物、吗啉中的一种。10.根据权利要求1所述的一种米屈胼的制备方法，其特征在于步骤3中和所用碱为 三甲胺。全文摘要本专利技术公开了，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法，属于化学合成
在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，滴加过量5-50％的偏二甲肼，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯；将上述蒸馏产物用乙醇溶解，通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯盐；将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流1-3小时；减压除去水和酸；剩余物加入溶剂和有机胺类，过滤，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。本专利技术将现有的碱性水解为酸性水解，酸的用量少，且可减压蒸馏除去；中和只需少量碱，中和后生成的盐可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高。文档编号C07C243/40GK102093254SQ201010553828公开日2011年6月15日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日专利技术者刘健, 姚献东, 李虎, 梁洪祥, 胡六江 申请人:绍兴文理学院本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二水合３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：　　（１）、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，冷却至０－２０℃；滴加过量５－５０％的偏二甲肼，时间１－３小时；继续同温搅拌１－３小时；减压蒸馏蒸出３－（２，２－二甲基肼）丙酸叔丁酯；　　（２）、将上述蒸馏产物用乙醇溶解，冷却至０－２０℃；通入或滴加过量５－３０％的甲基化试剂，时间０．５－３小时；继续同温搅拌０．５－２小时；过滤，用冷乙醇洗涤得３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸叔丁酯盐；　　（３）、将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流１－３小时；减压除去水和酸；剩余物加入溶剂和有机胺类，调ｐＨ至７－８，搅拌１０分钟；过滤，用该溶剂洗涤两次；固体物用９５％乙醇重结晶得目标产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚献东，胡六江，梁洪祥，李虎，刘健，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：33