快速流动融合的药物植入剂制造技术

技术编号:666142 阅读:164 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
提供一种用于制备完全融合的植入片(药丸)的方法,对该成药丸原料施加条件使之均匀地熔融,以便所有原料的相转变几乎同时发生。一旦原料熔融,立即使原料脱离熔融的条件。并使原料立即受到冷却。得到的完全融合的药丸不含热降解杂质,也提供了配制所述的起始原料的方法。(*该技术在2008年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的来说是关于融合的药物植入剂及其制造方法,植入剂最好是用于皮下植入而输送药物的园柱形植入片(药丸)。本专利技术具体来说涉及用于生育控制和某些与内分泌有关疾病的融合植入剂及其制造方法。已经普遍知道,标准的口服和非胃肠道给药(静脉或肌肉注射)相对来说是效果较差的给药治疗方式,这是由于存在相当多的与普通给药方法有关的弊端。这些弊端起因于这些标准剂型的药理活性化合物在体内吸收、在血液中循环、清除和排出的方式。普通的给药途径一般需要给以远大于保证治疗所需的药物剂量,以便剂量(“峰”)之间有适当的药物血浓水平。然而,许多治疗活性物质其有效性和毒性比值很窄,所以不适用于传统的给药方式。此外,对于那些对部分病人需要每日多次剂量给药的药物来说,对某些慢性病人,老年病人精神障碍病人以及生活条件无法提供有规则的日常生活方式的人,就成为一个主要的问题。产生上述问题的病人是很多的,以下给出的仅是少数几种糖尿病,精神病,癌症以及冠状动脉疾病。近年来,多种类型的新的持续释放型药物输送体系已开始受到广泛注意。这种药物输送体系包括某些可植入的装置,使其在病人皮下缓慢溶出或以某种方式释放药物。植入剂是非常有效和经济的治疗方式,因为一次给药后可长期(一年或一年以上)输送药物,不需要病人的配合,也不用经常上医院临床观察,并且避免了由于“高峰”血浓度引起的剂量过大。已知的植入剂还有某些欠缺。一些维持作用时间不够长,某些则动力学性能不佳,从而引起在一段时间内药物释放不大稳定,难以预先指出某一时间内释放的药量,某些植入剂持续时间又太长;还有一些植入剂是不可逆的(即一旦开始作用无法停止);另外一些则需要在药物耗尽后手术法取出装置。长期以来试图以植入剂作为口服固体药物制剂的替代给药方法,用于生育控制以及其它临床用途。这种方法对展发中国家是特别具有吸引力的,因为在那里全民的健康保健网不能顾及在人口统计上和教育上难以控制的人口问题,而且,许多明显的健康和保健问题与应用某些甾体有关,因而提出了许多问题,诸如规定甾体药物有效的口服输送剂量的知识。一种孕激素植入剂,最好的用于生育控制的硅橡胶植入剂(商品名为NORPLANT )在世界范围内的生育控制试验中被很好地接受。尽管它是一种1吋或更长的复杂的不方便的柱状物,当植入和药物耗尽后取出时均需手术。本
技术实现思路
包括制造可生物腐蚀的融合植入片的方法,该植入片由活性和非活性组份融合而成,制成可皮下植入剂,从而减少已知的长时间作用植入型药物输送系统的缺点。已经知道,生理可吸收植入剂可由各种方法,利用各种物质制造,某些方法已用于甾体药物。例如,一种生理可吸收的植入剂可由紧密压缩粉末状甾体药物而制得。一种改进的方法是将非活性的生理可适应的结合剂与甾体药物混合压成一种植入片,与由纯甾体药物压制的植入片相比,它缓慢而均匀地释放甾体。为使制得的植入片药物释放时间更长,溶解速率更为恒定,一种重要的制造方法的改进是将药物和一种足够量的非活性的类脂载体一起融合,在冷却后得到一种“融合”的药丸。相信是由于原料在融合后产生完整的晶格,从而有优良的动力学性能和释放速率。人们认为,性甾体激素均匀地分散在适当的类脂体载体中而形成的融合植入剂可提供一种方便、安全而有效的长效剂型,用于哺乳动物的生育控制。特别是,当由制造厂家供给的、以微粒化或结晶型形式的起始原料精确而紧密混合物被加热到该混合物的低共熔点或其活性组份和载体的已知熔点时,这时可发生相变而形成各向同性液体(完全透明熔融)。这时使熔融物冷却或使其骤冷,熔融物通过重结晶硬化成为最后的完整的融合植入片。然而,这种融合植入剂,由于多种原因已证明是不适用的,主要是由于其制造工艺不易重复。这类融合植入剂的背景情况已在美国专利4,244,949(Gupta)中予以详尽的讨论。Gupta和其它人所建议的这种植入剂的制造方法主要靠手工技术币桓鑫词导庵殖绦虻娜瞬僮魇保詈笏糜杏貌凡屎艿停艺庵址椒ū旧硪膊皇视谧远拇笈可际酢>咛宓兀靡陨戏椒ɑ竦米罴呀峁蠼⒘炕钚晕锖驮靥褰杏柘燃屏坎⒎稚⒌胶苄〉娜萜髦小N锪弦谌萜髂谥鸾ゼ尤龋甭匾愿职粼谌萜髅慷耸┮粤沽Γ钡饺庋劭吹叫纬赏该饕合啵缓蟀讶廴谖锎尤仍瓷弦瓶蛊淅淙础U庵忠览等斯さ闹圃旃滩唤鲂实停矣肫渌凳强梢院愣ǖ闹馗瓷氖涤霉ひ眨共蝗缢凳且恢质止し椒ā6凑誇DA公布的最佳药品生产规范,这种稳定的生产工艺是必须的,是批准任何药品上市所必须的,因而具有特殊的重要性。这种要求精密操作和对个体的一部分进行熟练判断就会导致在制造各个植入片过程中产生误差的可能性。按照先有技术的方法,物料加热时间并未适当地控制,有可能使物料过热,从而引起活性组份去乙炔基,形成其它杂质。这种作用在以前的工艺中并未被理解,认为氧化-大气的作用-引起了最终产物的降解。由此假定出发,该工艺要求避免在空气中或大气中熔融,所提出的制造步骤实际上产生了由于受热太久而降解和在最终产品中捕集气体的更大可能性。为了避免敞口暴露大气中熔融,采用了繁杂的操作步骤和装置。按照上述工艺,加到熔触物上的压力也没有定量控制。还有,当融物从热源上手工方式移开时,融合药丸的最后结晶的完整性也会受到作为结晶的横向断裂和脆性的不良影响。组份的手工予先计量和分散到容器中也导致产生误差和污染的可能性。更进一步,这种操作使得操作人员暴露于粉状甾体的程度超过允许的程度,而这是FDA制定的规则要求严格控制的。此外,某些先有技术工艺需要将原料用各种溶剂进行重结晶纯化,并在氮气下干燥以保证从晶体中除去气体或水气。本专利技术则克服了这些以及其它的缺点。提供了一种形成融合植入片的工艺过程,它不要求上面所列举的熟练的手艺和人工判别予先计数,该工艺能够自动化并适合于大规模的商业化生产。该工艺过程也不引起原料的去乙炔化或其它降解产物。这种形成融合植入片的工艺过程还不要求无氧环境和不会“捕获”空气或气体,还可使杂质自由挥发,这些杂质否则可能被收集到原料的单个晶体的弯曲的几何体之中。本专利技术目的是提供一种不含有热降解杂质或其它杂质的融合植入片,它能在长时间内按药物剂量输送甾体药物。本专利技术更具体的目的是在一年或更长时间内输送抗生育药物(例如炔诺酮)的药剂的融合植入片,它不含炔诺酮去乙炔化的杂质或其它杂质(包括其它起始原料的热降解物)。本专利技术的另一目的是提供一种以自动化方式配制精密计量的混合物的工艺过程,其活性成分占最后药剂的50%以上。根据本专利技术的方法可以制得能持续释放药物的完全融合的植入片。该完全融合植入片可全部由融化的和重结晶的甾体药物组成。本专利技术的完全融合植入片也可含有一种脂质载体,如甾醇、胆固醇,或胆固醇酯。甾体药物和载体被熔融和重结晶,形成一种甾体药物和载体的完全融合的基质。所得的植入片特点是没有热降解杂质和其它杂质,而这些杂质在用以前的工艺制备的植入片中存在。这些植入片也比以前工艺所制得的植入片要结实,不易破碎,所以在植入前或植入后破碎可能性较小。在一个有意义的例子中,融合植入片由一种抗生育甾体分子如炔诺酮(NET)和一种脂质载体如纯胆固醇制成。该植入片特点是没有热降解杂质。具体地说,该白色植入片特点是没有炔诺酮去乙炔化引起的杂质。甚至在热压处理后植入片仍保持纯净。该植入本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一种可以缓释甾体药物的全熔融植入片,其中包括熔化并重结晶的甾体药物,该植入片的特征在于不含有在熔融上述甾体药物时由于甾体过热引起的热降解杂质。

【技术特征摘要】
1.一种可以缓释甾体药物的全熔融植入片,其中包括熔化并重结晶的甾体药物,该植入片的特征在于不含有在熔融上述甾体药物时由于甾体过热引起的热降解杂质。2.从制药丸原料制备一种融合的植入片(药丸)的方法,包括在传热基底上形成上鲈系谋〔 使该薄层与该传热基底处于某种倾斜的角度;将足够的热量施加于上述传热基底的反面以使该原料均匀熔融,当原料在上述倾斜面上熔成小球并离开此面时收集该熔融的原料,并使所收集的原料冷却成为一融合的药丸。3.按照权利要求2中提到的方法,其中涂以上述薄层的所述表面是一种非粘性表面。4.按照权利要求3中提到的方法,其中所述的非粘性表面是用特氟隆包住的表面。5.按照权利要求3中提到的方法,进一步包括将一种甾体与一种胆固醇酯混合,生成上述的制药丸原料。6.按照权利要求5中提到的方法,其中所述的胆固醇酯选自一组由胆固醇、醋酸胆固醇及及胆固醇氯化物组成的化合物。7.按照权利要求3中提到的方法,其中所述的原料薄层是通过生成一糊状物制得的,即生成该原料的糊状物,将该原料的糊状物铺展在所述的表面上;并使该糊状物干燥。8.按照权利要求3中提到的方法,还包括用一柱塞吸取预定量的上述被收集物料,进入成片室再令物料冷却的步骤。9.按照权利要求3中提到的方法,当收集上述物料时,还包括向该物料施加真空的步骤。10.用包括至少一种药物的制药丸原料制备一种融合的植入片药丸的方法,包括使所述的原料处在某种条件下均匀地熔融,以便使所有原料的相转变几乎同时发生,在此原料熔融后,立即使其脱离上述的熔融条件,并使该熔融的原料冷却。11.按照权利要求10中提到的方法,还包括把一种甾体和一种脂质载体混合以生成所述的制药丸原料。12.按照权利要求11中提到的方法,其中所述的条件可使上述原料在被施加熔融条件后10秒钟内熔融。13.按照权利要求12中提到的方法,其中该条件使上述原料在应用熔融条件后的5秒钟内熔融。14.制备用于生育控制的融合植入剂的方法,包括生成一种分散良好的抗排卵性激素和纯的脂质载体的混合物,此性激素的量至少为该整个混合物量的50%,在传热基底的第一个表面上形成上述混合物的薄层,使该薄层和所述的第一个面处于一倾斜的角度,将超过该激素和载体熔融温度的热量施加于上述传热基底的第二个相反的面,该温度足够高,以使所述的混合物均匀熔融,在它达到熔融状态时立即使该原料离开,当它熔成珠状物并从所述的倾斜面流下时收集该熔融的物料,使收集的混合物处于冷却的条件。15.按照权利要求14中所述的方法,其中涂以所述薄层的表面是一种非粘性表面。16.按照权利要求14中所述的方法,其中该非粘性表面是包有聚四氟乙烯的表面。17.按照权利要求14中提到的方法,其中可通过形成该原料的糊状物,将此原料的糊状物铺展在所述的表面上,以及使该糊...

【专利技术属性】
技术研发人员:罗伯特J伦纳德
申请(专利权)人:恩度康有限公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1