使用聚氧乙烯丙三基油酸酯类的压气包装制造技术

本发明专利技术描述了带有新的悬浮稳定剂的气雾压气包装。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
气雾压气包装用于各种各样的目的已经很多年了。气雾压气包装可以理解为抗压的容器，通过操作一个阀而把液化推进气和有疗效的物质的混合物在压力下释放出。压气包装在例如Sucker、Fucks、和Speiser发表的PharmazeutischeTechnologie一书中有描述(Thieme，斯图加特，1991年P673-688)。气雾剂和压气包装在List的Arzuneiformenlehre一文中(WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，斯图加特，1985，P8-18)和Voigt的LehrebuchderpharmazeutischenTechnologie，(VCH，Weinheim，1987，P427-436)一书中也有描述。由Thoma所著的Aerosole(由作者出版，法兰克福，1979.5)也极详细地阐明了这种常用剂量形式。对于医药部门，把它们用于将有效物质须要直接输送到肺部并在那儿沉淀是非常有利的。气雾压气包装的优点在于使用它们可生成均匀弥散颗粒的雾团，使病人能快速吸入。结果是使其在作用部位迅速生效-例如在肺部，而这在支气管气喘疗法中是至关重要的。另一方面，直接向肺部局部施药的这种性质，使预防性的作用物质在预防气喘的侵袭中保持低剂量。这样，与通过胃肠系统施药相比，可最大限度地减小不希望的副作用的出现。因此气雾压气包装在治疗呼吸系统的病症方面找到了广阔的用途。其简单、安全且价格便宜。伴同病人的吸收可能的问题和气雾突然喷射可能引起的问题，既可以通过在气雾包装与病人口腔之间插入膨胀室的方法避免，也可以用吸入器的特殊结构来避免，后者由病人的吸收作用引发气雾的喷射。除了对支气管气喘预防和治疗急性气喘侵袭的吸入式应用之外，本专利技术的配方也可用于鼻腔喷雾或咀用喷雾(舌部和口腔部施药)。CFC类(氟氯代烃)迄今一直用作配药的气雾推进剂。例如，下列的氟氯代烃类和烃类可以用作气雾推进剂戊烷，正丁烷，异丁烷，TG11、TG12、TG21、TG22、TG23、TG113、TG114、TG115、TG142b和TGC318。氟氯代烃类的类型的命名由下列代码系统导出在个位的数码＝氟原子数在十位的数码-1＝氢原子数在百位的数码+1＝碳原子数仍然空余的化合价数＝氯原子数基于臭氧理论的基本原理(由于氟氯烃类和其他含氯的有机化合物破坏同温层中的臭氧)，已经找到了可用作气雾剂的液化气体，既不可燃烧，又不破坏臭氧，并且对健康也无害。利用非氯代的氟烃类已经有一段时间了，例如，1，1，1，2-四氟乙烷(TG134a)或2H-七氟丙烷(TG227)。除了TG134a和TG227外，还可以提到TG152a(二氟乙烷，CH3CHF2)，TG143a(三氟乙烷，CH3CF3)和TG161(氟乙烷，CH3CH2F)。但是，这类气雾剂的一个缺点是，它们须要使用的悬浮稳定剂和阀润滑剂在其内不能有效地溶解。因此，使用TG134a要求用大约25%的乙醇，以便溶解目前用于气雾悬浮液中的脱水山梨醇三油酸酯(SpanR85)达到充分的程度(见EP372 777A2)。也可以使用例如下列化合物多价的醇类如甘油，酯类如乙酸乙酯，酮类如丙酮和烃类例如己烷和庚烷、戊烷，还有异丙醇。这么高的浓度的一个缺点是存在于悬浮液中的有效物质会显示出不溶解的迹象，产生粒子增大的危险。一方面，如果这种类型的悬浮液在贮存期间有效物质的颗粒尺寸增加超过了10微米会堵塞气雾阀，另一方面，由于有效物质的颗粒因为其尺寸而不再能到达肺的更深部位，效力会减小下去，直到气雾团丢去疗效。因此急需具有下列性质的一些物质-从生理上看可以被接受-从技术上看适于稳定TG134a和TG227的气雾悬浮液并适于改进其剂量阀的性能-在TG134a或TG227中可溶的、不使用或仅少量使用生理可接受的其他加溶剂-具有可以接受的味道已经今人惊喜地发现，聚氧乙烯-25-丙三基油酸酯构成具有上述要求性质的物质(商品名称为“TagatRTO”，生产厂家Goldschmidt，Essen)。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯具有如下 HLB值为11.3，羟基数在18与33之间;酸值达到最高值2;皂化值在75与90之间而碘值在34与40之间。羟基数的确定依据DGF-C-V17a，酸值依据DGF-C-V2，皂化值依据DGF-C-V3，碘值依据DGF-C-V11。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯是一种呈琥珀色的液体。聚氧乙烯丙三基三油酸酯具有如下性质-生理可接受性(与脱水三梨醇三油酸酯(SpanR85)比较)-从技术上看适于稳定TG134a和/或TG227的气雾悬浮液，并适于改进其剂量阀的性能-可溶于TG134a或TG227内，同时存在的乙醇或类似的醇类少于1-2%-有可以接受的味道其他适于作为悬浮稳定剂且表现出上述性质的化合物有-TagatRO用化学术语说，TagatRO是一种聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯。聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯具有如下的结构式 HLB值是16.4;羟基数在50和65之间;酸值最高为2;皂化值在30与45之间而碘值在15和19之间。-TagatRO2用化学术语，TagatRO2是一种聚氧乙烯-20-丙三基单油酸酯。聚氧乙烯-20-丙三基单油酸酯具有如下的结构式 HLB值是15.0;羟基数在70和85之间;酸值最大为2;皂化值在40和55之间而碘值在21和27之间。带有1-2%乙醇的TG134a或TG227对传统的有效物质的溶解力是如此之低，以致对有效物质可能的结晶增大不能起任何作用。迄今商用制剂的悬浮稳定剂的HLB值小于5(例如Span85HLB＝1.8)，并且在油包水乳化剂的范围内。(见Voigt著Lehrbuchderpharmazeutisc-henTechnologie一书中P332，Weinheim，1987)。因此，诸如聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯和聚氧乙烯-20-丙三基单酸油酯，具有11.3到16.4的HLB值，适于此目的，令人惊喜。相对于一单位的有效物质用量，聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯和聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯的用量在0.3与8000之间，特别是在5与4000之间，尤其优选在15与2500之间(重量%)。下面所列可用作有效物质止痛药、抗过敏药、抗菌素、抗胆碱药、抗组织胺药、抗发炎药类物质、镇咳剂、支气管扩张剂、利尿剂、酶，心血管作用物质、激素类、蛋白和肽类。止痛药的例子有可待因、二乙酰吗啡、二氢<p> TagatRTO，TagatRO或TagatRO2的用量，相对有效物质、气雾剂气体或气雾气体混合物、和可有可无的辅助物质所组成的混合物总量为例如0.01-5%(重量)，特别是0.2%到2.5%，尤其优选0.75%-1.5%(重量)。可以加入助溶剂，例如带有2至6个碳原子的脂族醇类或其酯类或酮类或多元醇类。例子有乙醇、异丙醇、丙二醇、丙酮、乙酸乙酯、正丙醇，优选乙醇和异丙醇。乙醇或异丙醇的用量，相对混合物的总重量为0%至10%，特别是0.1到2%，尤其优选0.2%至1%(重量)。当然，也可以加入其他界面活性物质，例如在EP0372777中所列举的。有效物质的悬浮，既本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于喷施生物有效物质的气雾压气包装，其特征在于，使用依据结构式Ⅰ的聚氧乙烯－２５－丙三基三油酸酯作为悬浮稳定剂和／或阀润滑剂。

【技术特征摘要】
DE 1992-3-17 P4208505.5;DE 1992-5-8 P4215188.0;DE 1.用于喷施生物有效物质的气雾压气包装，其特征在于，使用依据结构式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯作为悬浮稳定剂和/或阀润滑剂。2.用于喷施生物有效物质的气雾压气包装，其特征在于，使用依据结构式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基单油酸酯作为悬浮稳定剂和/或阀润滑剂。3.用于喷施生物有效物质的气雾压气包装，其特征在于，使用依据结构式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基单油酸酯作为悬浮稳定剂和/或阀润滑剂。4.依据权利要求1的气雾压气包装，其特征在于，依据结构式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相对混合物的总重量的比例在0.01%与5%之间。5.依据权利要求1的气雾压气包装，其特征在于，依据结构式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相对混合物的总重量的比例在0.2%与2.5%之间。6.依据权利要求1的气雾压气包装，其特征在于，依据结构式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相对混合物总重量的比例在0.75%与1.5%之间。7.依据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：H海彻，J恩格尔，R马肯斯那贝尔，
申请(专利权)人：ASTA药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]