生产固态肌酸剂量形式的方法以及可由该法制取的剂量形式技术

一种生产固态含肌酸剂量形式的方法，其中ａ）制备一种混合物，它包含至少１种热塑性生理容许水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂及肌酸，并且每摩尔肌酸包含１～２０ｍｏｌ水，ｂ）该混合物在等于或高于该聚合物粘合剂的软化点进行塑炼，优选其间蒸发出至少一部分水，ｃ）经塑炼的混合物被成形为剂量形式并冷却。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生产固态含肌酸剂量形式的方法以及可由该法制取的剂量形式。氨基酸衍生物肌酸存在于自然界中，特别是以肌酸磷酸酯形式存在于脊椎动物肌肉中。在这种情况下，肌酸磷酸酯在细胞中起到能量的载体作用以供应肌肉收缩能量。肌酸可从食物中摄取，或者在胰腺和肝脏中由身体合成。它可由天然来源提取，或者通过肌氨酸的脒基化合成。肌酸被用作食品增补剂，用于治疗神经肌肉障碍(例如，肌肉营养失调)以及与肌酸储量不足和随尿液过量排泄有关的内分泌病。除了用于培养介质中以及作为调味品中的鲜味增强剂之外，肌酸还越来越多地被用作运动食品增补剂，以增加体能，特别是健美方面。肌酸以常态下稳定的单水合物形式存在。肌酸的已知药物制剂总是包含此种单水合物形式。譬如，WO 99/00122描述了通过肌酸单水合物与聚乙烯基吡咯烷酮水溶液以及其他赋形剂的混合来生产肌酸粒剂的方法。湿粒剂在45℃下干燥，然后压制成片剂。该方法的缺点在于，制成片剂需要几个费时和昂贵的步骤。成品片剂包含100mg肌酸单水合物每个重135mg的片剂，相当于5.0mmol/g肌酸片剂重量。另外，肌酸的剂量形式在市场上以两半合一的明胶胶囊形式供应，其肌酸单水合物的含量为约70％，相当于每克重胶囊含4.7mmol肌酸。两半合一明胶胶囊的生产和充填同样费时、成本高。这些基于肌酸单水合物的已知剂量形式的肌酸含量无法径直地加大，因为粘合剂或胶囊壳的含量，即，在总重量中所占比例，若低于某一临界值，该剂量形式的机械性能将受损。肌酸单水合物含有12wt％结晶水。鉴于结晶水没有生理作用，因此要获得较高摩尔肌酸含量的固体剂量形式，采用肌酸低水合物或无水肌酸是不可能的。但是这类肌酸形式尚无严格规范，况且还吸湿。正因为如此，它们将导致剂量形式在周围空气中的不稳定。前些时候出现一种生产固体药物形式的方法，即所谓熔体压片，按此法，含有效成分、基本不含溶剂的聚合物粘合剂的熔体进行挤塑，挤出物在例如带有模塑辊的压片机上成形为所要求的药物形式，该设备例如参见EP-A-240904、EP-A-240906、EP-A-337256和EP-A-358105。N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物或其共聚物，例如与醋酸乙烯的，尤其可用作聚合物粘合剂。在这种情况下，含有效成分熔体一般是在约150℃的温度形成的。熔体压片技术用在生产固态肌酸剂量形式上迄今尚未见报道。在熔体压片中有效药物成分不可避免地会暴露于比较高的温度。鉴于肌酸在大约80℃的温度便开始热分解，故采用熔体压片生产含肌酸剂量形式并非显而易见的。令人惊奇的是现已发现，肌酸的固态剂量形式可采用一种方法在工业规模上经济地生产，该方法包括少数几个步骤并且有可能生产高摩尔含量肌酸的稳定肌酸剂量形式。本专利技术涉及一种生产固态含肌酸剂量形式的方法，其中a)制备一种混合物，它包含至少1种热塑性生理容许、水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂及肌酸，并且每摩尔肌酸包含1～20mol水，b)该混合物在等于或高于该聚合物粘合剂的软化点进行塑炼，优选其间蒸发出至少一部分水，c)经塑炼的混合物被成形为剂量形式并冷却。本专利技术另外还涉及可按该方法制取的剂量形式。它还涉及一种含肌酸固态剂量形式，该剂量形式包含以每克剂量形式的重量为基准至少3.3mmol肌酸，肌酸以细颗粒分散或分子分散的形式分散在由热塑性生理容许、水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂构成的基质中。术语“固态剂量形式”是指一类尤其适合口服或直肠给药的、具有任何所需形状如片剂、被膜片剂、锭剂、小糖丸、粒剂之类形状的给药形式。在步骤a)中制备的混合物包含1～20mol，优选1～15mol，尤其优选3～10mol水，每摩尔肌酸。该水含量由以结晶水形式结合在肌酸上的水以及混合物中的“游离”水组成。该水据认为，一方面，在高温下起到该水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂的暂时性增塑剂作用，另一方面，通过其蒸发焓来限制肌酸所受的热应力。该混合物可通过以干燥、无水的组分作为原料并将它们与要求数量的水混合而制成。然而，比较方便的是采用肌酸单水合物，即，每摩尔肌酸具有1摩尔水的肌酸水合物。合适的还包括这样的肌酸单水合物形式，它除了其结晶水含量之外，还含有非结合水，例如作为潮湿附着在晶体表面上或者窝藏在晶体体系之间的水。此种形式是由通常作为肌酸化学合成最初产物的肌酸单水合物的水悬浮液经过过滤或离心处理而获得的。该过滤残余物或离心残余物包含，例如5～50wt％，一般15～30wt％附着水，它不是像结晶水那样处于结合状态。采用带有残余含湿的过滤残余物或离心残余物还具有附带的优点，即，不需要干燥以便形成肌酸单水合物。肌酸在工业上一般是通过肌氨酸的眯基化制备的，即，眯基基团(carbamimidoyl radical)转移到肌氨酸或其盐上。合适的脒基化剂是邻烷基异脲盐，特别是邻甲基异脲甲基硫酸盐(参见，JP 59000、DE19748696或DE-A19860048.8)或者氨腈(参见，EP 0754679)。聚合物粘合剂通常以基本无水形式使用，即，优选不是溶液或分散体形式的。许多水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂在环境条件下贮存时吸湿。吸湿最后达到一种平衡湿含量，例如等于1～5wt％。这样的形式，对本专利技术目的而言被认为是“基本无水的”。在本专利技术方法中，肌酸以细颗粒分散或分子分散形式镶嵌在由水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂构成的基质中，优选形成固溶体。这样一来，肌酸水合物(即，具有低于1摩尔结晶水每摩尔肌酸的水合物)或者无水肌酸就达到稳定化，致使按本专利技术生产的剂量形式在环境条件下保持稳定，尽管它们含有不足1摩尔水每摩尔肌酸含量。通常使用15～70g，优选40～70g热塑性生理容许、水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂，每摩尔肌酸。优选的是，该混合物的组成这样选择，和/或塑炼中蒸发的水量这样控制，使得塑炼后混合物包含至少3.3mmol，优选至少4.2mmol，尤其优选至少5.1mmol，例如5.1～5.4mmol肌酸，每克重塑炼混合物。塑炼混合物优选包含低于1摩尔水每摩尔肌酸。所给出的数值相应地也适用于成品剂量形式。水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂包含亲水单体单元，恰当的话还配合以疏水单体单元。它们尤其指天然或改性的聚糖；室温呈固态的聚氧化烯；亲水烯键不饱和单体，例如N-乙烯基酰胺，烯键不饱和单-和二羧酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟烷基酯等的均聚物或共聚物。合适的粘合剂例子是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)与乙烯基酯，特别是与醋酸乙烯的共聚物，醋酸乙烯与巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸的共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯基甲酰胺(适当的话，经过部分或完全水解的)、纤维素酯、纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基乙基纤维素，邻苯二甲酸纤维素酯，特别是邻苯二甲酸纤维素乙酸酯以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以及甘露聚糖，特别是半乳甘露聚糖。这些例子当中，尤其优选的是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、烷基纤维素以及羟烷基纤维素，特别是聚乙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产固态含肌酸剂量形式的方法，其中ａ）制备一种混合物，它包含至少１种热塑性生理容许、水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂及肌酸，并且每摩尔肌酸包含１～２０ｍｏｌ水，ｂ）该混合物在等于或高于该聚合物粘合剂的软化点进行塑炼，ｃ）经塑炼的 混合物被成形为剂量形式并冷却。

【技术特征摘要】
DE 2000-4-6 10017102.81．一种生产固态含肌酸剂量形式的方法，其中a)制备一种混合物，它包含至少1种热塑性生理容许、水溶性或水溶胀性聚合物粘合剂及肌酸，并且每摩尔肌酸包含1～20mol水，b)该混合物在等于或高于该聚合物粘合剂的软化点进行塑炼，c)经塑炼的混合物被成形为剂量形式并冷却。2．权利要求1的方法，其中混合物塑炼期间至少蒸发出一部分水。3．权利要求1或2的方法，其中塑炼的混合物包含至少3.3mmol肌酸每克塑炼混合物质量。4．以上权利要求中任何一项的方法，其中混合物是采用挤塑机塑炼的。5．以上权利要求中任何一项的方法，其中塑炼的混合物借助模塑...

【专利技术属性】
技术研发人员：T波根斯泰特，G舍尔，K凯泽尔，J布雷滕巴赫，G博恩德尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]