含司来吉兰的粘附制剂制造技术

本发明专利技术涉及含司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层含有(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐、压敏胶粘剂和选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种粘附制剂，其包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(在下文中称为“司来吉兰(selegiline)的游离形式”)和/或(_)_(R)_N，α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐(在下文中称为“司来吉兰的盐”，该盐和上述“司来吉兰的游离形式”两者统称为“司来吉兰”)。
技术介绍
已知抗帕金森病药物司来吉兰为单胺氧化酶(MAO)的抑制剂，且还已知存在不同亚型的ΜΑ0，即，A型(MAO-A)和B型(MAO-B)，司来吉兰是MAO-B的选择性抑制剂。另一方面，已知的是，当大量口服时司来吉兰还抑制ΜΑ0-Α，且其显示抗抑郁作用。然而，因为在消化器官中存在许多ΜΑ0-Α，所以当通过口服司来吉兰抑制MAO-A时，存在引起突发性高血压的可能性。因此，非常需要将药物转移到消化器官的可能性较小的司来吉兰给药形式。在这点上，因为粘附制剂能够避免药物被吸收到消化器官中和其在肝脏的首过效应，所以据认为粘附制剂适合作为在大量给药司来吉兰的情况下的给药形式。然而，存在关于制剂中司来吉兰的稳定性的问题。另外，关于用于提高粘附制剂中经皮吸收药物的稳定性的稳定剂，几种物质是已知的。例如，JP-A-11-79979公开了通过在含有丙烯酸类共聚物的压敏胶粘剂层中含有 2-巯基苯并咪唑和/或没食子酸丙酯和经皮吸收药物，能够抑制粘附制剂的着色。然而，在该参考文献中没有对司来吉兰及其稳定性的公开或暗示。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有司来吉兰的粘附制剂(在下文中称为“含有司来吉兰的粘附制剂”)，其中司来吉兰的稳定性高且抑制了所形成的杂质量。以达到上述目的为目标，本专利技术人对各种物质的稳定化效果进行了深入研究，结果发现，通过使含有司来吉兰的粘附制剂的压敏胶粘剂层中包含特定的稳定剂，能够提供含有司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂即使在长期储存后，在压敏胶粘剂层中形成的源自司来吉兰的分解残余物也非常少，因而导致本专利技术的完成。S卩，本专利技术提供了如下项。1. 一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含B-(R)-N, α - 二甲基_Ν_2_丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，压敏胶粘剂，和选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。2.根据项1的粘附制剂，其中所述稳定剂是2-巯基苯并咪唑。3.根据项1或2的粘附制剂，其中(_)-(R)-N，α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐溶解在压敏胶粘剂层中。4.根据项1 3中任一项的粘附制剂，其中所述(_)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐是盐酸盐。5.根据项1 4中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含金属氯化物。6.根据项1 5中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是丙烯酸类压敏胶粘剂。7.根据项1 6中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层是交联的压敏胶粘剂层。8.根据项7的粘附制剂，其中所述交联的压敏胶粘剂层已与金属螯合化合物交联。9.根据项1 8中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含液体增塑剂。根据本专利技术，能够提供一种粘附制剂，所述粘附制剂的司来吉兰稳定性高且即使在长期储存后所形成的杂质量也低。具体实施例方式下面详细描述本专利技术。本专利技术的粘附制剂用于实现司来吉兰的经皮吸收，在压敏胶粘剂层中含有司来吉兰且可以被用作抗帕金森病药物和抗抑郁药。另外，作为它的其它应用，可以提及抗阿尔茨海默病试剂、镇痫剂、晕船预防药、精神分裂症的治疗、神经细胞功能的维持和保护、乙酰胆碱系统神经递质的改进、青光眼的治疗、衰老的预防、HIV有关的认知功能障碍的治疗、 ADHD(注意力缺乏多动症)的治疗等。作为本专利技术的粘附制剂的活性成分，司来吉兰可以以溶解状态、分散状态和/或结晶状态包含在压敏胶粘剂层中。当司来吉兰以结晶状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，其在压敏胶粘剂层中的分布随晶形而变化，因而其从压敏胶粘剂层中的排放速率也发生变化，所以晶形的控制变得非常重要。然而，具有多晶型的药物由于外部因素(热、冲击、水分、压力等)而容易变成不同晶型的类型。因此，存在难以实现晶形控制的可能性。当司来吉兰以分散状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，可能由于在制造过程期间在干燥步骤中的加热等而促进一部分司来吉兰溶解到压敏胶粘剂层中，从而导致由此结晶。因此，与结晶状态的情况相似，存在必须进行晶形控制的可能性。当司来吉兰以溶解状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，未发生上述排放速率的变化。然而，溶解状态相对易于受环境变化如热、化学反应等的影响，所以其结果存在倾向于形成杂质的可能性。如后所述，在本专利技术的粘附制剂中能够降低这种杂质的形成量。因此，在其中司来吉兰以溶解状态包含在压敏胶粘剂层中的实施方式的情况下，本专利技术的粘附制剂是特别有利的。作为司来吉兰的药学可接受的盐，例如可以提及无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。在这些盐中，从如下观点来看，盐酸盐(在下文中还称为”盐酸司来吉兰”)是优选的当与碱性化合物如金属氢氧化物等中和时，能够形成抑制压敏胶粘剂层的内聚强度降低和内聚破坏从而有助于制剂稳定的金属氯化物如氯化钠等。基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中司来吉兰的含量在0.5重量％ 30重量％、优选1重量％ 30重量％的范围内。当其含量小于0. 5重量％时，存在不能获得期望的治疗和预防效果的可能性，而当其大于30重量％时，存在表现出由于高浓度司来吉兰而产生的副作用的可能性。作为要用于本专利技术中的背衬，尽管没有特别限制，但理想的是如下这样的材料， 其中液体增塑剂和司来吉兰不会由于通过背衬由背面损失而导致含量降低，即所述背衬材料对这些成分没有渗透性。例示性地，可以提及由聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等制成的膜，金属箔或其叠层膜等。另外，为了改进与压敏胶粘剂层的胶粘性(锚着性(anchoring property))，可以由上述材料所制成的非多孔膜与多孔膜的叠层膜构成背衬并在所述多孔膜侧上形成压敏胶粘剂层。上述多孔膜没有特别限制，只要压敏胶粘剂层的锚着性适当即可，例如可以提及纸、纺织布、无纺布、机械冲压处理过的片材等，其中纸、纺织布或无纺布是特别优选的。当考虑到粘附制剂的锚着性和挠性的改进时，这种多孔膜的厚度通常是约ΙΟμπι 约 500 μ m，在薄粘附制剂如膏药型或压敏胶粘带型的情况下，其通常是约ΙΟμπι 约200 μ m。 另外，在纺织布和无纺布的情况下，从改进锚着强度的观点来看，理想的是将重量设定至 5g/m2 30g/m2o本专利技术的压敏胶粘剂层形成在背衬的至少一面上。作为要包含在本专利技术的压敏胶粘剂层中的压敏胶粘剂，可以提及丙烯酸类压敏胶粘剂、橡胶基压敏胶粘剂、有机硅基压敏胶粘剂、乙烯基酯基压敏胶粘剂等。特别地，从作为粘附制剂的皮肤胶粘性的观点来看，含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂是理想的。一般而言，本专利技术的丙烯酸类压敏胶粘剂是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯 (还本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含：（－）－（Ｒ）－Ｎ，α－二甲基－Ｎ－２－丙炔基苯乙胺和／或其药学可接受的盐，压敏胶粘剂，和选自２－巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：井之阪敬悟，雨山智，中村光史，关谷纯一，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，藤本株式会社，
类型：发明
国别省市：JP