3-羟基-2-甲基苯甲酸的生产方法技术

本发明专利技术涉及以萘作为起始原料的３－羟基－２－甲基苯甲酸或含有３－羟基－２－甲基苯甲酸盐类的溶液的生产方法。所述方法基本上包含下列步骤：磺化、在高温下与碱反应，和所得到反应混合物的方便制备。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过在碱金属氢氧化物的存在下加热萘1，3，5-三磺酸或其盐来制备3-羟基-2-甲基苯甲酸的一种改进方法。3-羟基-2-甲基苯甲酸是医药例如HIV蛋白酶抑制剂和农用化学品例如杀虫剂的制备中的有价值中间体(见例如US-A5484926和EP-A-639559)。按照Dean等人(J.Chem.Soc.，1961，2773)，3-羟基-2-甲基苯甲酸可以通过在40bar的压力和275～280℃的温度加热3-氨基萘-1，5-二磺酸氢钠-与2重量当量氢氧化钠并在反应混合物冷却后过滤和酸化来制备。类似工艺(DE 19730848A)同样从3-氨基萘-1，5-二磺酸盐类出发。然而，这两种方法都有缺点，都必须使用昂贵的氨基萘衍生物和大量碱作为起始原料，造成后处理中大量的废盐。此外，还要建立高压和不得不除去游离出来的氨。按照DRP91201，3-羟基-2-甲基苯甲酸也可以通过把萘-1，3，5-三磺酸与2重量当量氢氧化钠一起加热到150～300℃并在反应混合物冷却后酸化来制备。这种工艺的缺点是不得不使用大量碱，而且作为使用酸的结果，在后处理中生成大量二氧化硫。因此，目前需要发展一种使得能从容易得到的起始化合物出发，以一种有利的方式制备包含3-羟基-2-甲基苯甲酸盐类或3-羟基-2-甲基苯甲酸的溶液的工艺。现在已经发现3-羟基-2-甲基苯甲酸或包含3-羟基-2-甲基苯甲酸盐类的溶液的一种制备工艺，其特征在于a)在碱金属氢氧化物、水和任选地碱土金属氢氧化物的存在下加热萘-1，3，5-三磺酸或其盐或其混合物，b)任选地在加水之后，去除在所得到反应混合物中不可溶的成分，和c)任选地从步骤b)所得到的反应溶液中去除可溶的、所不希望的成分，和d)任选地进行酸化。萘-1，3，5-三磺酸可以，例如，制备如下首先使萘与浓硫酸或发烟硫酸反应，给出萘-1，5-二磺酸，然后不进行中间体分离或在中间体分离(例如作为游离酸或碱金属盐)之后使其转化成萘-1，3，5-三磺酸硫酸盐化混合物(见例如Fierz-David，Grundlegende Reaktionender Farbenchemie，Verlag Springer，Vienna 1952)。例如，也可以使用作为在一种溶剂中用三氧化硫的冷硫酸盐化工艺已知的那种工艺，先制备萘-15-二磺酸，然后不进行中间体分离或在中间体分离(例如作为游离酸或碱金属盐)之后可以进一步用三氧化硫使其转化成萘-1，3，5-三磺酸硫酸盐化混合物(见例如EP-A12 260和DE-A 2901 178)。萘-1，3，5-三磺酸的盐是例如且较好为铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。萘-1，3，5-三磺酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐可以，例如，通过添加氨或其水溶液、碱金属碱或碱土金属盐而从所分离的萘-1，3，5-三磺酸制备。在本专利技术范畴内，萘-1，3，5-三磺酸的铵盐、碱金属盐和碱土金属盐是那些其中一个、两个或三个质子各自独立地由一当量铵、一当量碱金属或半当量碱土金属置换的萘-1，3，5-三磺酸。在本专利技术范畴内，所提到的这些术语同样涵盖这样的盐的任何现存水合物。令人惊讶的是，萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐可以特别有利地制备如下i)使萘与发烟硫酸反应，ii)使从i)得到的硫酸盐化混合物，任选地在用水稀释之后，直接与一种碱金属碱混合。在萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐的一种较好制备实施方案中，其程序是例如先加入浓硫酸、然后添加萘和发烟硫酸、和使所得到的反应混合物在用水稀释后与一种碱金属碱反应。在本专利技术范畴内，浓硫酸系指例如包含90～100wt％ H2SO4的硫酸。在本专利技术范畴内，发烟硫酸是具有以H2SO4为基准100wt％以上含量即含有游离SO3和/或更高度缩合的硫酸例如一缩二硫酸H2S2O7的硫酸。本专利技术意义上发烟硫酸的另一个常用术语是oleum(油)。在发烟硫酸的情况下，游离SO3(也包括更高度缩合的硫酸)的规定含量可以是例如30～65wt％。较好的是使用足够的发烟硫酸，使得游离SO3与萘的摩尔比为1.5∶1～10∶1、较好2∶1～5∶1、更好2.5∶1～4∶1。该添加的温度可以是例如-20～70℃、较好20～55℃。该添加的时间可以是例如10min～48h、较好2h～24h。随后，也可以任选地加热所得到的反应混合物。该温度可以是例如55～150℃、较好80～100℃。步骤(ii)的适用碱金属碱是，例如，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物，这些可以以固体形式、或者作为水溶液或分散液使用。所使用的碱金属碱较好是碱金属氢氧化物，其中更好的是氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，特别好的是氢氧化钠。步骤ii)反应的温度可以是例如0～100℃、较好80～100℃。以步骤(i)中使用的萘的摩尔比为基准，碱金属氢氧化物的使用量可以是例如2～10倍、较好2.8～3.5倍。在可以诸如通过过滤和任选地使沉淀的固体洗涤和干燥进行的、本身已知的方式的后处理之后，可以分离出萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐，并且要么贮存要么较好进一步反应。萘-1，3，5-三磺酸的有用碱金属盐是例如萘-1，3，5-三磺酸三(碱金属)盐，如萘-1，3，5-三磺酸三钠盐和萘-1，3，5-三磺酸三钾盐。萘-1，3，5-三磺酸三(碱金属)盐的特色是贮存稳定性高(例如不结块)和操作容易。任选地，步骤ii)中得到和分离的萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐还可以诸如通过重结晶进一步精制，尽管这不一定用于按照本专利技术的工艺的步骤a)。诸如通过使萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐或该游离酸本身溶解于水中并通过添加碱土金属盐例如氯化钙的溶液使所希望的产物沉淀出来，就有可能制备萘-1，3，5-三磺酸的碱土金属盐。按照本专利技术的工艺的步骤a)包含萘-1，3，5-三磺酸的盐或萘-1，3，5-三磺酸或其混合物在碱金属氢氧化物、水和任选地碱土金属氢氧化物的存在下的加热。由于按照Erdmann，Nieszytka(Liebigs Ann Chem，361，171，1908)，游离萘-1，3，5-三磺酸是吸湿性的、倾向于粘在一起、因而是更难以操作的，因此，在步骤a)中较好使用萘-1，3，5-三磺酸的铵盐，碱金属盐或碱土金属盐，更好使用萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐。特别好的是使用萘-1，3，5-三磺酸三钠、萘-1，3，5-三磺酸三钾，其中甚至更好的是萘-1，3，5-三磺酸三钠。所使用的碱金属氢氧化物可以是例如且较好是氢氧化钠和氢氧化钾，例如作为固体、呈水溶液形式、或其混合物。所使用的碱金属氢氧化物与萘-1，3，5-三磺酸或其碱金属盐和碱土金属盐的摩尔比可以是例如8～14倍、较好10～13倍。较好，也可以进一步添加碱土金属氢氧化物。适用的碱土金属氢氧化物是例如且较好是氢氧化镁和氢氧化钙，其中更好的是氢氧化钙。所使用的碱土金属氢氧化物与萘-1，3，5-三磺酸或其盐的摩尔比可以是0.1～8倍、较好2～5倍、更好2.5～3.0倍。水与所添加的碱金属氢氧化物和任何碱土金属氢氧化物的重量比可以是例如1∶1.4～1∶6.0、较好1∶1.7～1∶5.0。反应中的压力可以是例如1～200bar、较好1～60bar，更好该压力是通过从常压开始在一个密闭容器中把反应混合物加热到反应温度而建立的。所使用的密闭容器可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－羟基－２－甲基苯甲酸或包含３－羟基－２－甲基苯甲酸盐类的溶液的制备工艺，其特征在于ａ）在碱金属氢氧化物和水的存在下加热萘－１，３，５－三磺酸或其盐或其混合物，和　ｂ）去除在所得到反应混合物中不可溶的成分。

【技术特征摘要】
DE 2002-3-22 10212885.51. 3-羟基-2-甲基苯甲酸或包含3-羟基-2-甲基苯甲酸盐类的溶液的制备工艺，其特征在于a)在碱金属氢氧化物和水的存在下加热萘-1，3，5-三磺酸或其盐或其混合物，和b)去除在所得到反应混合物中不可溶的成分。2.权利要求1的工艺，其特征在于从步骤b)得到的反应溶液中除去可溶的所不希望成分。3.权利要求2的工艺，其特征在于在反应溶液中可溶的所不希望成分是通过在3.5以上至14的pH的萃取除去的。4.权利要求1～3中一项或多项的工艺，其特征在于步骤b)得到的反应溶液用一种酸性盐或一种酸酸化。5.权利要求4的工艺，其特征在于酸化进行到3.5或以下的pH。6.权利要求1～5中一项或多项的工艺，其特征在于在步骤a)中使用萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐。7.权利要求6的工艺，其特征在于萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐是按如下方法制备的i)使萘与发烟硫酸反应，和ii)使所得到的硫酸盐化混合物与一种碱金属碱反应。8.权利要求7的工艺，其特征在于在步骤i)中先加入浓硫酸，然后添加萘和发烟硫酸。9.权利要求7～8中一项或多项的工艺，其特征在于在步骤i)中来自发烟硫酸的游离SO3与萘的摩尔比是1.5∶1～10∶1。10.权利要求7～9中一项或多项的工艺，其特征在于在步骤ii)中使从步骤i)得到的硫酸盐化混合物与碱金属氢氧化物或其水溶液反应。11.权利要求1～10中一项或多项的工艺，其特征在于在步骤a)中使用萘-1，3，5-三磺酸的碱金属盐。12.权利要求1～11中一项或多项的工艺，其特征在于在步骤a)中使用萘-1，3，5-三磺酸三钠。13.权利要求1～12中一项或多项的工艺，其特征在于步骤a)是在碱土金属氢氧化物的存在下进行的。14.权利要求13的工艺，其特征在于在步骤a)中所使用的碱土...

【专利技术属性】
技术研发人员：F米勒豪克，J谢雷尔，G施罗德，H贝雷，
申请(专利权)人：拜尔化学品股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]