本发明专利技术涉及杜仲化学成分作为肾脏保护剂的新用途。具体地说，本发明专利技术涉及杜仲或杜仲提取物在制备用于治疗和/或预防中毒性肾病的药物中的用途。本发明专利技术还涉及京尼平和/或京尼平苷在制备用于治疗和/或预防中毒性肾病的药物中的用途。本发明专利技术发现杜仲提取物及其中的一些化学成分可以用作有效的肾脏保护剂，用于治疗和/或预防肾脏疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及传统中药材杜仲及其若干化学成分的新用途，特别是杜仲、杜仲提取物以及京尼平和京尼平苷作为肾脏保护剂的制药用途。
技术介绍
中毒性肾病是指由外源性或内源性肾毒性物质异常引起的肾脏病(方国祥.中毒性肾病.人民卫生出版社，2006年7月)。随着工业发展，化工原料、医药及各种农药的出现，增加了环境污染，使人群接触肾毒物的机会增加，中毒性肾病的发病率亦随之增长，严重的可引起急和/或慢性肾功能衰竭，后期病死率高，是危害人类健康的主要疾病之一。外源性肾毒物质，以职业上接触的重金属、化学毒物等为主；日常生活中接触洗涤剂、食品添加齐IJ、化妆品、家用杀虫剂，生活嗜好如烟、酒、麻醉齐 、致幻剂等化学物质，也可引起中毒性肾病；大部分药物也有肾毒性，包括抗生素、解热镇痛药、金属制剂、造影剂、利尿剂，部分中草药如关木通雷公藤等。常见的具有肾毒性的重金属元素有汞、铅、金、镉、银、锰、铬、镍、铊、锌、钒、锑、锡、 铜、钼、铋、锗、铁等。长期接触(吸入)汽车排放的尾气，导致铅中毒的危险性增加，食用重金属污染过的饮用水、蔬菜、粮食等，或在环境污染区生活工作引起中毒性肾病的机率大大增加。日本的水俣病，就是由于食用了汞污染的水产品所致，我国和日本、德国、瑞典等国， 均有由于镉污染而引起的肾小管损害与终末期肾衰的报道。镉被美国毒物管理委员会列为第六位危害人体健康的有毒物质，环境中的镉不能生物降解，随着工农业生产的发展，受污染量逐年上升。肾损伤是镉对人体的主要危害，镉诱导的中毒性肾病会引起肾小球和肾小管尤其是肾小管近端的严重损害。目前重金属中毒治疗的关键只能是预防，出现症状后立即停止接触。急性中毒者洗胃，应用解毒剂(根据重金属的种类可应用依地酸钙钠、二巯丙磺钠、二巯丁二钠等静脉滴注)及紧急透析治疗，临床尚没有特效治疗药物，抗氧化剂和金属鏊合剂近年有所应用。天然产物尤其是中药在重金属中毒性肾病中的预防和治疗作用也受到越来越广泛的重视和研究，如人们发现柚皮苷对于镉诱导的肾损伤有保护作用，这种保护作用包括通过自由基清除，抗氧化和螯合的作用途径起效(Renugadevi，J. and Prabu, S. Μ.， 2009.Naringenin protects against cadmium-induced oxidative renal dysfunction in rats. Toxicology 256,128-134) 0洋葱和大蒜油也具有强的对镉诱导的肾脏氧化应激损伤的保护作用，并呈剂量依赖关系，研究表明是通过减少脂质过氧化和提高了抗氧化的能力的途径发挥的作用(Suru，S. M.，2008. Onion and garlic extracts lessen cadmium-induced nephrotoxicity in rats. Biometals 21,623-633)。此夕卜，据说复方冬虫夏草对镉致大鼠肾毒性有明显的改善作用，联合核酸和V。效果更佳，机制可能与促进镉排出有关(朱萍萍，廖惠珍，尤夏洪等.复方冬虫夏草对大鼠镉致肾毒性的改善作用，福建医科大学学报，2007 (6) :11)。采用大鼠亚急性镉暴露损伤模型，观察花粉与枸杞联合使用对镉性损伤的拮抗作用，结果表明花粉枸杞可拮抗镉所致脂质过氧化，增强抗氧化功能，花粉枸杞干预后，染镉大鼠肾镉明显降低，尿镉排出差值有增高趋势，提示花粉枸杞可能具有一定的促排镉作用 肿瘤治疗药物顺钼可明显升高肾组织氧化应激水平并严重损伤肾脏的结构和功能引起中毒性肾病，研究表明姜黄素有较弱的直接抗顺钼肾毒性作用，并且用姜黄素预处理上调HO-I蛋白表达及活力能显著增强其抗顺钼肾毒性作用。王飞等观察了沙棘油和五味子乙素对大鼠染镉致肾损伤的影响，结果表明二者对镉染毒致大鼠肾损伤的恢复有一定的促进作用 0重金属引起的肾脏损害的可能机制有以下3方面1)直接细胞毒性作用。多数重金属有直接毒性作用，当含有重金属的原尿流经近曲小管时，使肾小管上皮细胞发生空泡、 变性甚至坏死。2)免疫损伤。某些重金属如汞、金等，可损伤肾组织，使其抗原性发生改变， 产生自身抗体，引起肾小球免疫性损伤。3)肾缺血。重金属的直接毒性作用造成肾小管功能障碍或急性肾小管坏死，或其溶血作用引起溶血尿毒症综合征，使流经致密斑的尿流减慢，尿钠增高，激活肾素、血管紧张素系统，导致肾血管痉挛，肾缺血，并通过细胞内钙离子积聚、磷酸酯酶激活、花生四烯酸产物生成、氧自由基产生等环节造成肾损伤。重金属对肾细胞的直接毒性作用是肾损伤的主要原因且研究较多。重金属进入人体后，血液中肾毒性物质经肾小球滤过到达肾小管，首先抵达近曲小管，蓄积于细胞内的有毒药物及其代谢产物可通过降低线粒体功能和ATP的合成、增加氧化应激反应、降低谷胱甘肽和其他抗氧化物质的排出、抑制磷脂代谢以及炎性介质肿瘤坏死因子TNF-α的升高增加i-NOS表达，启动N0/i-N0S途径、破坏蛋白质合成等途径损伤肾小管细胞，肾小管细胞坏死主要在近曲小管。氧化损伤是重金属直接细胞毒性的重要机制之一。研究表明肾损伤与重金属引起的氧自由基生成有关，已证明在重金属中毒时有氧自由基的生成过多和脂质的过氧化反应存在。例如大鼠染镉后可使肾脏的SOD的活性受到抑制并可增加肝肾的脂质过氧化反应。染镉后2h，大鼠肾皮质的镉含量达到峰值，开始出现超微结构改变，氧自由基的生成及丙二醛均较对照组升高. Toxicological sciences， 2001,16(2) J95-303;杨光，仲来福.镉所致肾毒性及氧化性损害机制.毒理学杂志， 2005，19(3) :233]。SOD和GSH、CAT的活力降低，使细胞抗氧化的能力减弱，从而细胞膜的稳定性明显降低细胞更易受损。因此提高抗氧化能力和减少脂质过氧化是减小细胞损伤的两个重要途径。能量障碍是细胞损伤的重要病理环节，重金属中毒时肾细胞内ATP水平下降使 Na+-K+-ATP 酶活性降低，导致细胞膜功能和通透性改变，细胞容量调节功能受损，细胞内钠、氯积聚， 摄入水增多致细胞水肿，甚至坏死。ATP合成减少和离子泵失灵对于重金属对肾细胞损伤甚至坏死的发生发展过程中扮演着重要的角色。具有两个或两个以上配位原子的多齿配体化合物和同一个金属离子可以形成螯合反应，具有多齿配体的化合物为螯合剂，产物为金属螯合物(或螯合物)。配体多具有氮、 氧、硫等强给电子基团，化合物的金属鏊合作用可以用于重金属解毒，例如乙二胺四乙酸可以与重金属形成胺羧络合物促进重金属排出，半胱氨酸、二巯基丙醇和D-青霉胺等可以竞争性的和重金属结合减小机体蛋白的解毒压力，从而减小重金属对机体的损害。TNF- α被认为是激活细胞因子级联反应的初级因子，具有广泛的生物效应，是重金属肾组织损伤中重要的介质，TNF-α可进一步激活磷脂酶Α2，诱发IL_1、IL_8等多种细胞因子和炎症介质的大量释放，促进白细胞粘附、聚集在微血管床，导致肾小管内皮细胞和微循环的一系列炎症改变，在肾组织局部可出现“无再灌流”现象，加重肾细胞的能量障碍， 使Na+-K+-ATP酶活性进一下降。此外TNF- α还可在分子水平使iNOSmRNA转录并翻译为 iNOS，进一步产生高浓度的N0，通过NO与超氧阴离子的作用，破坏DNA结构及本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．杜仲在制备用于治疗和／或预防中毒性肾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘二伟，高秀梅，王涛，韩立峰，樊官伟，胡利民，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：12
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