本发明专利技术涉及包含pH-依赖性药物化合物和pH调节剂的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
包含PH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物本申请是申请日为2006年8月22日、专利技术名称为“包含pH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物”的中国专利申请200680030621. 8的分案申请。本专利技术涉及包含pH-依赖性药物化合物的药物组合物、该药物组合物的用途和制备方法。pH-依赖性药物化合物沿着胃肠道显示出明显的pH-依赖性溶解度。它们在禁食健康受试者中预期出现的胃部低PH下溶解。然而，在较高的肠pH环境下，它们可能沉淀和 /或溶解不完全。此外，食物摄入、药物治疗和病理生理状况可能升高胃部pH，因此，药物溶出可能被降低。不完全溶出可能导致PH-依赖性药物化合物的患者间和患者内生物利用率高度差异。将pH调节剂、例如有机酸掺入口服剂型以调节微环境pH，从而增强增加药物溶解度和药物溶出度。此外，可以实现PH-非依赖性药物释放。然而，与药物化合物相比，pH调节剂通常显示在较高PH环境下具有较高溶解度、迅速扩散到外界并因此迅速与存在于固体剂型中的PH-依赖性药物化合物分离。可以使用聚合物来延缓pH调节剂的迅速扩散，由此维持在固体剂型中的目标PH。然而，聚合物的使用通常使制剂的释放改变，例如药物在延长的时间段内释放，例如经10小时及更长。药物化合物自该释放改变制剂中的完全吸收可能高度依赖于生理条件，并且还依赖于药物化合物本身。例如仅在肠道的非常特定的、例如较上部分、例如小肠吸收的药物化合物可显示治疗对象间和治疗对象内的高度差异性和受损的生物利用度。相应地，需要包含pH-依赖性药物化合物的药物组合物，其具有降低的治疗对象间和治疗对象内的差异性和增加的生物利用度。令人惊讶的是，本专利技术人已经确定了改进的药物组合物，其包含PH-依赖性药物化合物和pH调节剂，其中pH调节剂例如在整个溶出时间内存在于制剂内，例如与药物化合物同时释放。一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含pH-依赖性药物化合物、pH调节剂和阻滞剂、例如聚合物如水溶性聚合物，其中在4小时的最大溶出时间之后、例如在与胃肠液接触的约1至4小时的溶出时间内、例如在1至2或者1至3小时内或者约2至4小时、 例如2至3小时内，药物组合物中的药物释放完全。在本专利技术进一步的方面，可以应用附加的肠溶包衣，例如以防止胃中的药物和酸的任何早期扩散，和/或分别地抑制胃PH变化对药物和酸溶解的影响，例如以确保在肠道上部如小肠中均勻的药物溶出。在本专利技术再进一步的方面提供了酸性核和肠溶包衣之间的隔离衣，例如以提供在约> 5. 5的肠pH中溶解肠溶衣。在本专利技术再进一步的方面，所述药物组合物是多粒子(multiparticulate)系统的形式，例如小型片(minitablets)或小丸(pellets)。该多粒子系统可显示相对单一系统的优点，例如在消化道中的通过重现性和/或高度分散性改善，导致治疗对象内和治疗对象间的差异性降低和生物利用度改善。本领域技术人员通过参考以下说明书、权利要求和附图，将会进一步地了解和理解本专利技术的这些和其它特征、优点和目的。附图简述并入本说明书并构成本说明书一部分的附图阐述了本专利技术的示例性实施方案。附图说明图1显示药物和pH调节剂的同时释放速度。图2显示pH调节剂对药物释放的影响。图3显示药物释放独立于溶出介质pH。本专利技术的组合物提供了 pH-依赖性药物化合物的短时间修饰释放，特别是在肠道的上部例如小肠中，其显示治疗对象内和治疗对象间的差异性降低和生物利用度改善。专利技术详述如本文使用的术语“药物”表示任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分，其具有治疗或药理作用，并且其适合施用于哺乳动物例如人。这类药物应当以“治疗有效量”施用。如本文使用的术语“治疗有效量”是指一种量或浓度，其可有效减轻、消除、治疗、 预防或控制侵袭哺乳动物的疾病或病症的症状。术语“控制”意指可能减缓、中断、阻止或终止侵袭哺乳动物的疾病或病症进程的所有过程。然而，“控制”并不必定表明所有疾病或病症症状的全部消除，并且意欲包括预防性治疗。适合的治疗有效量为本领域技术人员已知，因为所述量随所用治疗化合物以及所针对的适应症而改变。特别适合于本专利技术的药物及其盐是pH-依赖性的那些，尤其是弱碱性药物，例如 pH 1和pH 6之间溶解度差异> 100的任何药物。药物的含量可以高达组合物重量的约60%、组合物重量的约至约60%。然而， 预期药物特定水平的选择将根据制药领域公知的因素确定，包括施用方式以及治疗对象的大小和状况。本专利技术适合的pH调节剂包括酸类，例如无机酸，如在环境温度是固体的水溶性无机酸，如氨基磺酸。适合的有机酸含有一个或多个酸性基团，例如选自羧酸和磺酸基团的酸性基团， 特别是在环境温度是固体的那些。适合的水溶性有机酸包括选自如下的水溶性有机酸单、二或多元羧酸或者单、 二或三-磺酸，例如其在环境温度是固体。适合的固体水溶性羧酸包括脂肪族单或多元羧酸，例如含有2至8个碳原子、特别是2至6个碳原子，例如含有4至6个、如4个碳原子的全-或三羧酸，如饱和或不饱和的。适合的固体水溶性脂肪族单羧酸的实例包括山梨酸(2， 4-己二烯酸)。适合的固体水溶性脂肪族二元羧酸的实例包括己二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸或富马酸。脂肪族羧酸可任选被一个或多个、例如1、2或3个可以相同或不同的选自羧基、氨基和羟基的基团取代。适合的取代的固体水溶性脂肪族羧酸包括例如羟基取代的脂肪族一元羧酸如葡萄糖酸、固体形式的乳酸、羟基乙酸或抗坏血酸；羟基取代的脂肪族二元羧酸如苹果酸、酒石酸、丙醇二酸(羟基丙二酸)或粘酸(半乳糖二酸)；羟基取代的脂肪族三元羧酸如柠檬酸；或者携带酸性侧链的氨基酸如谷氨酸或门冬氨酸。适合的芳香族羧酸包括含有达14个碳原子的水溶性芳基羧酸。适合的芳基羧酸包括芳基，例如携带一个或多个羧基、如1、2或3个羧基的苯基或萘基。该芳基任选被一个或多个基团、例如1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷氧基如甲氧基和磺酰基的基团取代。适合的芳基羧酸包括苯甲酸、邻苯二酸、间苯二酸、对苯二酸或1，2，4_苯三酸(1,2,4-苯三羧酸)。优选的pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、琥珀酸、己二酸和马来酸。优选使用富马酸。特别适合本专利技术的pH调节剂是改变微环境pH更为酸性、从而在药物变得难溶、例如不溶的PH值增加药物从剂型中的释放速度。pH调节剂构成组合物重量的约至约60%，例如组合物重量的约10%至约 40%。在本专利技术组合物中，pH调节剂与药物化合物的比值可以为给0.2 1至约2 1，例如 1 1。作为阻滞剂，可以使用聚合物，例如水溶性聚合物，例如纤维素衍生物，例如具有高于约lOOcps的粘度，例如具有约100至约100，OOOcps的粘度。优选可以使用水溶性聚合物。适合的聚合物包括但不限于纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素如羟丙基甲基纤维素kl00LV、K 4M或羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素如乙基纤维素100、乙酸纤维素如乙酸纤维素 CA-398-10NF、乙酸酞酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丁酸纤维素、硝酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、丙烯基衍生物例如聚丙烯酸酯如交本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．药物组合物，其包含ｐＨ－依赖性药物化合物、ｐＨ调节剂和阻滞剂，其中在１至４小时的最大溶出时间之后，药物组合物中的药物释放完全。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·克拉默，B·勒克尔，A·里斯，S·西普，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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