本发明专利技术属药物技术领域，具体为一种含有喜树碱或及其衍生物的凝胶缓释注射剂及其制备方法。该凝胶缓释注射剂由两亲性嵌段共聚物，有效量的抗肿瘤药物和溶媒组成。其中的凝胶材料由两种聚合物或两种以上聚合物的混合物组成，其水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化；其中的聚合物一般为由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物；抗肿瘤药物选自喜树碱或其衍生物。该制剂可通过注射方式给药，制剂在体内原位凝胶化之后，包裹的药物可以缓慢释放。该制剂可以在瘤内或瘤周注射，也可以在术后瘤腔内给药，具有被动靶向的功能，能够有效降低药物的全身毒性，可用于不同阶段的肿瘤治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
，具体涉及一种凝胶缓释注射剂及其制备方法。
技术介绍
众所周知，癌症是危害各国人民生命健康的重大疾病，而手术加化疗是治疗癌症的主要手段。临床实践证明，传统化疗方式治疗肿瘤过程中，药物实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低，毒副作用大。提高药物在肿瘤部位的富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以人为被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，同时减少全身毒性。喜树碱及其衍生物是拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶I可诱导DNA单链可逆性断裂，喜树碱或及其衍生物可与拓扑异构酶I及DNA形成稳定的三元复合物，阻止单股断链的重新链接，从而使细胞凋亡。拓扑异构酶I仅存在于细胞分裂过程的S期，即DNA合成期。喜树碱及其衍生物是S期细胞周期的特异性药物。据文献报导，在同一时间点仅有约 10-15%左右的细胞处于S期，故如能实现喜树碱及其衍生物的长效释放将更有助提高治疗效果。近年来，药物的缓/控释给药系统发展很快，缓/控释给药系统能够在固定的时间内，按照预定方向向全身或某一特定器官连续释放药物，并且控制血药浓度在最低有效浓度和中毒浓度之间，从而增加药物的生物利用度，减少药物的毒副作用，提高患者用药的顺应性。其中，作为药物载体的生物材料是给药系统具有特定功能的关键因素，通过开发新的高性能的药物载体材料，将为实现药物的缓/控释起到推动和保障作用。水凝胶因其同机体组织很相似，具有良好的生物相容性，也同时成为一种独到的药物缓释载体材料。特别是可注射的热可逆的水凝胶材料其凝胶化的过程是一个可逆物理变化过程，不涉及有机溶剂，也无须化学反应，故毒性低、刺激性少；同时是注射给药，又具有微创的优点，从而受到广泛关注。两亲性共聚物(聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇)的水体系有时可以呈现温敏凝胶的特性。但是，单一组分的该类嵌段共聚物存在如下问题(1)超出一定组成和/或分子量的大小，就只能够完全溶于水或者部分或完全变为沉淀，从而丧失了溶胶一凝胶转变、不再具有相关的热敏凝胶化的性能；(2)此外，部分聚合物即使可以出现热敏特性，其凝胶化温度也不合适人体应用；(3)其降解速率的调节范围和动力学过程有一定局限性，也限制了其医学用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种凝胶柔顺性、生物相容性、可降解性好，且具有可逆温敏性的凝胶组合物缓释注射剂及其制备方法。本专利技术提供的凝胶组合物缓释注射剂，由以嵌段共聚物为凝胶载体材料，喜树碱或其衍生物为所载药物，水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成。本专利技术中，所述凝胶载体材料是两种或两种以上聚合物的混合物，该聚合物混合物的水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化，即当温度低于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液自发形成凝胶，并且这一过程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。本专利技术中，凝胶组合物缓释注射剂所载药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合。本专利技术中，凝胶组合物缓释注射剂所用溶媒是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。本专利技术的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热敏凝胶化的性质，这一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50°c范围内虽然能溶解于水中，但是单独不能出现热敏凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50°C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热敏凝胶化。本专利技术的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50°C范围内均只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50°C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。本专利技术的聚合物混合物中，各个嵌段共聚物的水体系也可以均不具有热敏凝胶化的性质。本专利技术的聚合物混合物中，每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95%，各种嵌段共聚物之和为100%。本专利技术的嵌段共聚物，包括10-90 wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段和90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。本专利技术的疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。本专利技术的聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚S -戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9 -十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。本专利技术的嵌段共聚物为ΑΒΑ、ΒΑΒ嵌段构型的三嵌段共聚物，或者为BA嵌段构型的二嵌段共聚物，或者为和A (M)n或B (AB)fl嵌段构型的多嵌段共聚物，其中为2至10的整数。本专利技术的聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介于3-50%，但以10-30% 为优选，15- %为最优选。本专利技术的凝胶注射剂的pH值介于2. 5-8. 0之间。本专利技术的所载药物的重量百分比介于0.01-40 wt%之间。本专利技术还发现，当凝胶组合物缓释注射剂加入盐、聚乙二醇、壳聚糖等物质时，凝胶化温度和释药速度可以发生一定程度的变化，此类物质称为调节剂。调节剂可为(但不限于)各种糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或者其中几种的组合。调节剂也可为其它医用敷料，如填充剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、凝胶剂、致孔剂、赋型剂或阻滞剂等。调节剂在凝胶缓释注射剂的重量百分含量介于0. 01-15%，优选1-15%，更优选5-15%，因具体需要而定。本专利技术的凝胶组合物缓释注射剂中，除了嵌段共聚物、药物与溶媒以外，可以包含其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。本专利技术的凝胶组合物材料能够提高喜树碱或及其衍生物内酯环的闭环率，喜树碱或及其衍生物在注射剂中的闭环比率达到15% — 95%。本专利技术提出的凝胶组合物缓释注射剂的制备方法选自下列之一(1)首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于溶媒中；最后加入药物，溶解混勻后成为凝胶注射剂，在-20 ！或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；(2)首先在低温时用溶媒分别溶解两种或两种以上聚合物，然后混合各自的溶液；最后加入药物，溶解混勻后成为凝胶注射剂，在-20 ！或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；(3)首先在低温溶解具有水溶性的聚合物于溶媒中，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，从而制备水凝胶组合物；最后加入药物，溶解混勻后成为凝胶注射剂，在-20 ！或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；(4)分别本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂，其特征在于：以嵌段共聚物混合物为凝胶载体材料，以喜树碱或其衍生物为所载药物，以水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成；其中：所述嵌段共聚物混合物由两种或两种以上聚合物混合组成，其水体系能够随着温度升高自发发生物理凝胶化：当温度低于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶；其中的聚合物中包括由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物；所述药物选自喜树碱、１０－羟基喜树碱、９－硝基喜树碱、９－氨基喜树碱、７－乙基－１０－羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Ｋａｒｅｎｉｔｅｃｉｎ、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合；所述溶媒选自纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
【技术特征摘要】
1.一种含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂，其特征在于以嵌段共聚物混合物为凝胶载体材料，以喜树碱或其衍生物为所载药物，以水为主体的分散介质为溶媒，三者共同构成；其中所述嵌段共聚物混合物由两种或两种以上聚合物混合组成，其水体系能够随着温度升高自发发生物理凝胶化当温度低于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶；其中的聚合物中包括由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物；所述药物选自喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康之一种，或其中几种的组合；所述溶媒选自纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。2.根据权利要求1所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述聚合物混合物中有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热敏凝胶化的性质；这一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50°C范围内虽然能溶解于水中，但是单独不能出现热敏凝胶化，或者这一种或一种以上嵌段共聚物本身不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热敏凝胶化。3.根据权利要求1所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述聚合物混合物中，一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50°C范围内只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50°C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。4.根据权利要求1所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述聚合物混合物中的各个嵌段共聚物的水体系单独都不具有热敏凝胶化的性质。5.根据权利要求1一4之一所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述聚合物混合物中的每种嵌段共聚物的重量百分比含量为5-95%，各种嵌段共聚物之和为100%。6.根据权利要求1所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述嵌段共聚物包括a)10-90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段；b)90-10wt %的疏水性B聚合物嵌段，该疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。7.根据权利要求6所述的凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述聚酯选自聚DL-丙交酯、 聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚 δ -戊内酯、聚1，4，8 -三氧杂螺[4. 6] - 9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。8.根据权利要求1所述的凝胶缓释注射剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁建东，俞麟，常广涛，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31
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