N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂制造技术

本发明专利技术提供了N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的静脉制剂和口服制剂。还提供制备和使用所述制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了 N- (2-乙酰基-4，6- 二甲基苯基)-3- {[ (3,4- 二甲基_5_异噁唑基) 氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺制剂及使用所述制剂治疗由内皮素介导的病症的方法。在 某些实施方式中，本文提供了静脉(IV)制剂(intravenous formulation) 0在某些实施方 式中，所述制剂是口服片剂。还提供了制备和使用所述制剂的方法。
技术介绍
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-([(3，4_ 二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺 酰基}-2_噻吩甲酰胺调控内皮素家族的肽的活性，并且可用于治疗由内皮素介导的病 症。含有N-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰 基}-2-噻吩甲酰胺制剂可能需要贮存较长时间。因此，需要这种化合物的稳定制剂。
技术实现思路
在一个实施方式中，本文提供了用于静脉施用的N42-乙酰基-4，6_ 二甲基苯 基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂及使用所述制 剂治疗由内皮素介导的病症的方法。在一个实施方式中，所述静脉制剂含有所述化合物和 缓冲剂。在一个实施方式中，本文提供了 N-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二 甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺的口服片剂制剂及使用其治疗由内皮 素介导的病症的方法。所述片剂含有一种或多种选自缓冲剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和包 衣剂的赋形剂。还提供了制备所述制剂的方法。还提供了含有包装材料、N-(2-乙酰基-4，6_ 二 甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺制剂和表明 所述制剂用于治疗由内皮素介导的病症的标签的制品。附图说明图1提供了用于制造55升批量的N- (2-乙酰基_4，6_ 二甲基苯基)_3_ {[ (3，4_ 二 甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的注射用灭菌溶液(50mg/ml)的流程 图。图2图解了含有l.Omg N-(2_乙酰基_4，6_二甲基苯基)_3_ {[ (3，4_二甲基_5_异 噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的片剂的代表性制造流程图。5图3图解了含有10或50mg N-乙酰基_4，6_ 二甲基苯基)_3_{[ (3，4_ 二甲 基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的片剂的代表性制造流程图。具体实施例方式A.定义除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解 相同的含义。所有专利、申请、公布申请和其它出版物通过引用以其全部并入本文。在本文 中存在多种对术语的定义的情况下，除非另外说明，采用在本部分的那些定义。如本文所用，“药物”或“药物产品”或“药物质”是指N- (2-乙酰基-4，6- 二甲基 苯基)-3- {[ (3，4- 二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基} -2-噻吩甲酰。如本文所用，“受试者”是动物，如哺乳动物，包括人，如患者。如本文所用，“由内皮素介导的病症”是由异常内皮素活性引起的病症，或者其中 抑制内皮素活性的化合物具有治疗用途的病症。这类疾病包括但不限于高血压、心血管疾 病、哮喘、炎性疾病、眼科疾病、月经紊乱、产科病症、胃肠病、肾衰竭、肺动脉高血压、内毒素 休克、过敏性休克或出血性休克。如本文所用以及除非另外说明，术语“治疗(treat，treating或treatment) ”设 想了在患者正患有指定疾病或病症时所发生的动作(action)，所述动作降低了所述疾病或 病症的严重程度或者阻止或延缓所述疾病或病症的进展。治疗也包括本文所述组合物的任 何药物应用，例如用于治疗肺动脉高血压。如本文所用，通过施用特定的药物组合物改善特定病症症状是指可归因于该组合 物的施用或与该组合物的施用有关的任何减轻，无论这种减轻是永久性或临时性的、持久 的或暂时的。如本文所用，除非另外说明，术语“预防(prevent，preventing和prevention) ”设 想了在患者开始患有指定疾病或病症之前发生的动作，所述动作抑制或降低所述疾病或病 症的严重程度。如本文所用及除非另外指出，术语“控制(manage，managing和management) ”包 括阻止指定疾病或病症在已患有所述疾病或病症的患者中复发和/或延长已患有所述疾 病或病症的患者处于症状缓解状态的时间。所述术语包括调控所述疾病或病症的阈值、发 展和/或持续时间，或者改变患者应答所述疾病或病症的途径。如本文所用及除非另外说明，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”意指在足 以在疾病的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处以延迟与待治疗的疾病或病症相关的一 种或多种症状或者使所述一种或多种症状最小化的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可 包括改进总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或原因、或者增强另一种治疗剂的治疗 效力的量。如本文所用及除非另外说明，术语化合物的“预防有效量”意指足以预防疾病或病 症或者与所述疾病或病症相关的一种或多种症状、或者预防其复发的量。术语“预防有效 量”可包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防效力的量。术语“同时施用(co-administration)”和“与......联合”包括没有特定时间限制地同时、并行或连续施用两种治疗剂。在一个实施方式中，两种药剂同时存在于细胞中N-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰 基}-2_噻吩甲酰胺是一种内皮素受体拮抗剂，其在若干物种中具有口服生物可用性(oral bioavailability)、长有效期和对ETA受体的特异性。C.示例性制剂本文提供了用于静脉施用和口服施用的N42-乙酰基-4，6-二甲基苯 基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺制剂。静脉制剂在某些实施方式中，本文提供了含有N- (2-乙酰基-4，6- 二甲基苯基)-3- {[ (3， 4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺和缓冲剂的静脉制剂(IV制剂)。在某些实施方式中，所述静脉制剂含有约0. 5mg/mL至约60mg/mL的N-乙酰 基-4，6- 二甲基苯基)-3- {[ (3，4- 二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基} -2-噻吩甲酰 胺。在某些实施方式中，所述静脉制剂含有约50mg/mL的N-Q-乙酰基_4，6_ 二甲基苯 基)-3- {[ (3，4- 二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基} -2-噻吩甲酰胺。在某些实施方式中，所述静脉制剂包含磷酸钠或磷酸钾、或者柠檬酸盐缓冲剂。在 某些实施方式中，本文提供的静脉制剂包含磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲 剂以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM或约30mM的浓度存在。在某些实施方式中，磷酸盐 缓冲剂以20mM的浓度存在。在某些实施方式中，静脉制剂的pH值在7-12或7-10的范围内。在一个实施方式 中，所述PH值是7、7. 5、8、8. 5、9、9. 5、10、10. 5、11、11. 5或12。在一个实施方式中，所述pH 值是7、7. 5、8或8. 5。在一个实施方式中，所述pH值是8。在某些实施方式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种静脉制剂，其包括Ｎ－（２－乙酰基－４，６－二甲基苯基）－３－｛［（３，４－二甲基－５－异噁唑基）氨基］磺酰基｝－２－噻吩甲酰胺和缓冲剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种静脉制剂，其包括N- (2-乙酰基-4，6- 二甲基苯基)-3- {[ (3，4- 二甲基-5-异 噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺和缓冲剂。2.如权利要求1所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3- {[ (3，4-二 甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺的浓度是约30mg/mL至约60mg/mL。3.如权利要求1或2所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6- 二甲基苯基)-3- {[ (3， 4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺的浓度是约50mg/mL。4.如权利要求1-3中任一项所述的静脉制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂或柠檬 酸盐缓冲剂。5.如权利要求4所述的静脉制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。6.如权利要求5所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mM至约50mM的浓度存在。7.如权利要求6所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度是约20mM。8.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的pH值为约7-9。9.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的pH值为约7、8或9。10.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度是约 20mM，且所述pH值是约8。11.如权利要求1所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3， 4- 二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基} -2-噻吩甲酰胺的浓度是约50mg/mL，所述磷酸盐 缓冲剂浓度是约20mM，且所述pH值是约8。12.—种口服片剂制剂，其包含N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4_ 二甲 基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、羟丙基纤维素(Klucel EXF)、乳糖一水 合物310、微晶纤维素、交联聚维酮CL、氢氧化钠、磷酸二氢钠和硬脂酸镁。13.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯 基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺以所述片剂总重的 约至约50%的量存在。14.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯 基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述片剂总 重的约1%。15.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯 基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2_噻吩甲酰胺的量是所述片剂总 重的约10%。16.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯 基)-3-{[ (3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述片剂总 重的约50%。17.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6- 二甲基 苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约lmg。18.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6- 二甲基 苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约10mg。19.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6- 二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约50mg。20.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中乳糖一水合物310以所述片剂总重的约 20%至80%的量存在。21.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中乳糖一水合物310的量是所述片剂总重 的约 20%、60%或 69%。22.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中微晶纤维素的量是所述片剂总重的约 5%至 40%。23.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中微晶纤维素的量是所述片剂总重的约 20%。24.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中羟丙基甲基纤维素以所述片剂总重的约 至约5%的量存在。25.如权利要求24所述的口服片剂制剂，其中羟丙基甲基纤维素的量是所述片剂总重 的约4%。26.如权利要求24-25中任一项所述的口服片剂制剂，其中氢氧化钠的量是所述片剂 总重的约0.01%至约1%。27.如权利要求24-26中任一项所述的口服片剂制剂，其中氢氧化钠的量是所述片剂 总...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈金玲，利安·拉朱斯基，阿伦·舍尼曼，安德鲁·特拉梅尔，肯特·阿姆斯伯里，
申请(专利权)人：恩希赛弗制药公司，
类型：发明
国别省市：US