用于正电子发射断层摄影术生物标记物的微流体放射合成系统技术方案

公开了用于以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通过正电子发射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本发明专利技术的各种实施例利用流过反应器的不受限制的气体流对微流体设备上的整个放射合成循环提供自动的、独立的、无需手动的操作，该放射合成循环从靶水开始并且在比常规化学系统短的时间段内产生提纯的PET放射性示踪剂。因此，本发明专利技术的一个方面涉及用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，其包括：反应室、连接到所述反应室的一个或多个流通道、连接到所述反应室的一个或多个通风孔、以及用于实现进出所述反应室的流的控制一个或多个集成阀。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及微流体设备与相关技术，以及涉及使用这样的设备的化学过 程。更具体地，本专利技术涉及以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通过正电子发 射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本专利技术的各实施例涉及用于放射性药 物的多步化学合成的自动的、独立的微流体仪器(例如用于PET的探头)以及使用这样的 系统的方法。
技术介绍
本节打算提供权利要求书中所记载的本专利技术的背景或环境。在此的描述可能会包 括可被继续采用但未必是先前构思或采用的概念。因此，除非在此另有指示，否则在本节中 所描述的内容不是本申请的说明书和权利要求书的现有技术，并且不会由于被包括在本节 中而被承认是现有技术。正电子发射断层摄影术(PET)是一种越来越多地用于疾病检测的分子成像技术。 PET成像系统基于病人组织中的正电子发射同位素的分布来创建图像。通常通过注入探 针分子来将所述同位素施予病人，所述探针分子包括共价附着到容易在身体中新陈代谢或 定位的或者化学地结合到身体内的受点的分子的正电子发射同位素(例如碳-11、氮-13、 氧-15或氟18)。对于PET探针而言，正电子发射体的短的半衰期需要快速地完成探针的合 成、分析和提纯。已开发出大容量合成模块并且将其用于许多放射性药物化合物的制备。利用 F-18来放射性标记的常见药物包括2-脱氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)、3'-脱 氧-3' -[F-18]-氟胸苷(18F-FLT)、944-[F-18]氟_3_(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(18F-FHBG)、 9-[(3-[F-18]氟-1-羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤(18F-FHPG)、3-(2' -[F-18]氟乙 基)螺旋哌丁苯(18F-FESP)、4-[F-18]氟-N-[2-[1-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙 基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(18F-P-MPPF)、2-(1-{6-[ (2-[F-18]氟乙基)_(甲基)氨 基]-2-萘基}次乙基)丙二腈(18F-FDDNP)、2-[F-18]氟-α-甲基酪氨酸、[F-18]氟米索 硝唑(i8F-FMIS0)、5-[F-阗氟-2'-脱氧尿苷(18F-FdUrd)。其他常见的放射性标记的化 合物包括11C-甲硫氨酸和11C-醋酸。大容量合成模块占用大量的空间，并且化学过程需要 的反应时间周期比期望用于制备有标记的化合物的反应时间周期更长。这样的模块也很难 修改以用于新的化合物和探针的研究和开发。这样的模块中的反应通常以降低的效率发生，因为对于宏观流体处理有必要进行试剂的大量稀释。[F-18]标记的分子探针即2-脱氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)的合成 基于三个主要的顺序合成过程(i)浓缩由在回旋加速器中轰击靶水H20而获得的 稀释的[F-18]氟化物溶液(I-IOppm) ； (ii)三氟甘露糖前体的[F-18]氟化物取代；以及 (iii)含氟中间体的酸性水解。目前，使用宏观的商业合成器在大约50分钟的处理时间(或 周期时间)中例行地产生[F-18]FDG。这些合成器部分地包括机械阀、基于玻璃的反应室 以及离子交换柱。这些单元的物理尺寸通常在80cmX40cmX60cm的量级。例如可以在WO 2007/066089、WO 2005/057589、US2007/0031492 和 US 2004/022696 中找到宏观合成器的 描述。因为长的处理时间、宏观合成器的低试剂浓度以及[F-18]氟的短的半衰期(t1/2 =109. 7分钟)，所以不可避免地获得所得到的探针的放射化学产量的大量减少。此外，因 为对于宏观合成构建了许多商业化的自动系统，所以过程需要消耗大量的贵重试剂(例如 前体或Kryptof ix2. 2. 2)，这对于临床目的和研究目的二者来说都是低效且不经济的。例 如，单个病人的[F-18]FDG PET成像所需的放射能大约是20mCi，其对应于大约MOng的 FDG0对于小动物(例如老鼠)的成像应用来说，仅需要大约200 μ Ci或更少的[F-18]FDG。 这同样适用于FLT。因此，需要开发能够处理这样小数量的分子探针的更小的或小型化的系统和设 备。此外还需要这样的系统该系统能够加快化学处理以减少整个处理或周期时间从而简 化化学处理过程，并且同时提供灵活性以便廉价地产生各种各样的探针、生物标记物和被 标记的药品或药品类似物。微流体设备可以提供优于宏观反应器的各种优点，例如降低的试剂消耗、试剂的 高浓度、高的表面与容积比、以及对质量和热转移的改进的控制。(例如参见K. Jahnisch, V.Hessel, H.Lowe, M.Baerns, Agnew.Chem.2004,116 :410-451 ；Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004,43 :406-446 ；P. Watts, S. J. Haswel 1, Chem. Soc. Rev. 2005，34 :235-246 ；以 及 G. Jas, A. Kirschning, Chem. Eur. J. 2003,9 :5708-5723.)
技术实现思路
本专利技术总体上涉及微流体设备与相关技术，并且涉及使用这样的设备的化学过 程。更具体地，本专利技术的各实施例涉及以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通 过正电子发射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本专利技术的各种实施例利用 流过反应器的不受限制的气流对微流体设备上的整个放射合成循环提供自动的、独立的、 无需手动的操作，该放射合成循环从靶水开始并且在比常规的化学系统短的时间段内产生 提纯的PET放射性示踪剂，从而显示出显著更高的反应产量并且需要显著更少量的前体。 因此，本专利技术的一个方面涉及用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，该微流体 芯片包括反应室，连接到所述反应室的一个或多个流通道，连接到所述反应室的一个或多 个通风孔，以及用于实现对进出所述反应室的流的控制的一个或多个集成阀。在此可互换 地使用术语“设备”、“装置”和“仪器”，并且这些术语不打算限制所要求保护的本专利技术的范 围。在一个实施例中，反应室位于芯片的压配合在一起的反应器部分和盖子部分内。在另一个实施例中，盖子的至少一部分是透明的。在另一个实施例中，盖子包括框架内的玻 璃窗。在另一个实施例中，芯片是单片的，并且反应室被完全封闭在芯片内。根据另一个实 施例，芯片还包括被配置成实现产物到反应室的递送的接口。在又一个实施例中，接口被连 接到芯片的反应器部分。另一个实施例提供，反应室的底板包括弯曲部分。在另一个实施 例中，芯片具有六边形形状。根据另一个实施例，芯片还包括用于加热所述反应室的加热器。根据一个实施例， 加热器包括加热元件、电阻加热器、散热器加热器、微波加热器、以及用于将热远程地递送 到反应室的激光器中的至少一个。在又一个实施例中，加热器通过芯片的基底中的开口被 耦合到所述芯片。在一个实施例中，气隙将加热器和所述开口的侧壁分开，而在另一个实施 例中，通过一个250微米的部分将加热器与反应室分开。在一个实施例中，该部分包括掺杂 的DCPD材料。根据本专利技术的另一个实施例，阀由气动致动器控本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，包括：　　反应室；　　连接到所述反应室的一个或多个流通道；　　连接到所述反应室的一个或多个通风孔；以及　　一个或多个集成阀，用于实现进出所述反应室的流的控制。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.04.12 US 60/923,086;2007.04.13 US 60/923,407;1.一种用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，包括反应室；连接到所述反应室的一个或多个流通道；连接到所述反应室的一个或多个通风孔；以及一个或多个集成阀，用于实现进出所述反应室的流的控制。2.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室位于所述芯片的压配合在一起的反应 器部分和盖子部分内。3.根据权利要求2所述的芯片，其中所述盖子部分的至少一部分是透明的。4.根据权利要求2所述的芯片，其中所述盖子部分包括框架内的玻璃窗。5.根据权利要求2所述的芯片，还包括被配置成实现产物到所述反应室的递送的接□。6.根据权利要求5所述的芯片，其中所述接口被连接到所述反应器部分。7.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室的底板包括弯曲的部分。8.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片具有六边形形状。9.根据权利要求1所述的芯片，还包括用于加热所述反应室的加热器。10.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器包括加热元件、电阻加热器、散热器 加热器、微波加热器、以及用于将热远程地递送到所述反应室的激光器中的至少一个。11.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器通过在所述芯片的基底中的开口被 耦合到所述芯片。12.根据权利要求11所述的芯片，其中气隙使所述加热器与所述开口的侧壁分开。13.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器与所述反应室分开大约250微米的部分。14.根据权利要求13所述的芯片，其中所述部分包括掺杂的DCPD材料。15.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀由气动致动器或螺线管控制。16.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀包括具有由一个或多个脊分开的一个或 多个薄部分的双端口柱塞。17.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀包括具有薄金属部分、尖端以及被适配成 防止气体从所述反应室逸出的一个或多个0形环的柱塞。18.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片中的离子交换柱。19.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片中的HPLC。20.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片的接口部分中的HPLC。21.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室具有圆柱形形状，并且容积大约是60 微升。22.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片被配置为不具有管道延伸的封闭系统。23.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片还被适配成与流体及气体的递送和去 除的网络相连通。24.根据权利要求23所述的芯片，其中使用一个或多个注射器来将流体或气体中的至 少一个递送到所述芯片。25.根据权利要求M所述的芯片，其中所述注射器位于具有液体内容物的一个或多个指管的下面，以实现液体到所述芯片的高效递送。26.根据权利要求M所述的芯片，其中所述注射器被用来将气体递送到所述芯片。27.根据权利要求23所述的芯片，其中所述网络被适配成利用预填充的单个指管和预 封装的盒中的至少一个来操作。28.根据权利要求27所述的芯片，其中所述盒包含足够用...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·埃利扎罗夫，C·E·鲍尔，张建中，H·科尔布，R·M·范达姆，L·迪纳，S·福德，R·米拉黑，
申请(专利权)人：美国西门子医疗解决公司，
类型：发明
国别省市：US