包含苯并二氮杂衍生物和RSV融合蛋白抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和：（ａ）ＲＳＶ融合蛋白抑制剂；和（ｂ）能够抑制ＲＳＶ复制的苯并二氮杂＊衍生物，该药物组合物具有高度的抗ＲＳＶ活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列抗病毒的苯并二氮杂衍生物。特别地，本专利技术涉及一系列苯并二氮杂衍生物，其与RSV融合蛋白抑制剂相互作用以提供在治疗或预防RSV感染中的加合或协同治疗效果。呼吸系统合胞病毒(RSV)是所有年龄患者呼吸疾病的主要原因。在成人中，其倾向于引发轻度感冒症状。在学龄儿童中，其可引发感冒和支气管咳嗽。在婴儿和和学步儿童中，其可引发细支气管炎(肺小气道炎症)或肺炎。已经发现其是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见原因。在一岁以内的RSV感染已经涉及于童年期哮喘的形成。目前的抗RSV治疗包括使用RSV单克隆抗体，称为帕利珠单抗(palivizumab)。这类帕利珠单抗的使用是预防性而非治疗性地治疗RSV。然而，尽管这种抗体通常有效，但价格昂贵。事实上，其费用意味着其对许多需要抗RSV治疗的患者是难以获得的。因此，迫切需要现有抗RSV治疗的有效替代品。通过抑制RSV融合(F)蛋白以抑制RSV复制的小化合物可阻断病毒进入宿主细胞以及经由合胞体形成离开宿主细胞。尽管已经显示这些化合物是高效的，但是RSV通过F蛋白突变，而迅速形成对这些化合物的抗性(Morton，C.J.等，2003.Virology 311，275-288)。2003年9月20日申请的PCT/GB03/04050公开了一系列可抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物。连续传代试验已经表明对这些抑制剂的抗性的形成缓慢，抗性突变体的序列未显示任何F蛋白的显著改变。因此可以认为，这些苯并二氮杂类具有一种共同的新的作用方式，其不涉及F-蛋白抑制。现已令人惊讶地显示(a)RSV融合蛋白抑制剂和(b)抗RSV苯并二氮杂类的组合具有高度的抗RSV活性。已发现组分(a)和组分(b)具有至少加合作用。此外，本专利技术还发现两种组分以协同方式相互作用，以提供高于单个组分效果加合的联合效果。因此，在第一种实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能够抑制RSV复制的苯并二氮杂衍生物。本专利技术发现，组分(a)和(b)具有至少加合作用。当然，协同和加合的概念是药理学领域众所周知的。因此，可以明确的是，治疗上有用的加合组合是其中组合的效果高于与混合物中浓度相同的单个组分所产生的较大效果的组合。因此，在本专利技术中，给定的含有x重量％的组分(a)和y重量％的组分(b)的制剂的活性至少与含有作为单独活性成分的x重量％组分(a)或y重量％组分(b)的制剂的活性相同。在这类加合组合中，活性成分通常通过不同的生理途径发挥作用。例如，在本专利技术中，组分(a)和组分(b)被认为抑制分别的RSV蛋白。加合组合在治疗上是有用的，因为它可使用较低浓度的每种活性成分获得治疗有用效果。这使得于药物的副作用降到最低。因此，加合组合可以配制成每种活性成分存在的浓度为细胞而不是靶疾病细胞中的亚临床水平。尽管如此，在对两种成分都应答的靶细胞中，加合组合在治疗上是有效的。对于组分(a)，RSV蛋白融合抑制剂可通过包括以下的测定法进行鉴定(a)用十八烷基罗丹明染料(R18)标记RSV；(b)将标记的病毒与接种在6孔板中的Hep-2细胞于4℃预孵育1小时；(c)除去未附着的病毒；(d)加入候选的融合蛋白抑制剂；(e)将6孔板在37℃孵育1小时；和(f)测定荧光的增加，通常使用荧光显微镜。在上述测定法中，任何荧光增加表明存在融合事件。因此，如果未检测到荧光增加，则达到100％抑制。如果荧光的增加等于其中在步骤(d)中使用生长培养基和溶剂对照(例如含10％胎牛血清和DMSO)代替候选融合蛋白抑制剂的相应测定法中所观察到的增加，则获得0％抑制。因此，用候选融合蛋白抑制剂所获得的％抑制可以通过定量评估步骤(f)中的荧光来确定。这里所使用的组分(a)是如上述测定法所测定获得至少10％、更通常至少30％、优选至少50％且更优选至少75％的RSV融合蛋白抑制的化合物。一般地，组分(a)是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐 其中-X为直接链接或C1-6烷基；所述C1-6烷基任选被卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基取代；-Y为R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5为H或C1-6烷基；-Z为CR6R7，其中R6和R7独立地为H，或直链、支链或环状C1-6烷基；-n为1-2；-R1为CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选被OR4或NR8R9取代；-R8和R9各自独立地为H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；-R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPh2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选被选自下列的成员取代卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4；-R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；-R3选自(1)CO2R9；(2)任选被CN、OR4或NR6R7取代的C1-6烷基；和(3)被CN取代的C2-6链烯基；-Q为选自下组的成员 A为C或N，任选被H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苄基氨基羰基(benzoaminocarbonyl)、羟基苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基取代。当A为碳原子时，其还可以任选被O或S通过双键取代；B为C或N；当B为C时，其可任选被H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2取代。一般地，R1、R2和R3中至少两个为氢，另一个为氢或-C(NH)-NH2。优选地，R1、R2和R3均为氢。一般地，-X-Y为H，或X为C1-6亚烷基，其未被取代或被羟基取代，Y为H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同并表示C1-C4烷基。一般地，Z为-CH2-。一般地，Q为如下部分 其中B为-CH-或-N-，A1为-C(O)-或-NH-，A2为-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′为卤素原子，R″代表氢原子或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a为0或1，该基团未被取代或被羟基或氰基取代基取代。特别优选的本专利技术化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐 其中，-B、X和Y如以上式(I)中所述，-D为环丙基、乙基、4-氰基丁基、异丙烯基、甲基磺酰基、二甲基氨磺酰基、苄基氨基氨甲酰基或对羟基苄基。组分(a)还可以是式(II)化合物或其药学上可接受的盐 其中-L1为-CH2-或-CHR2-CO-；-X各自相同或不同，为CH或N；-R1各自相同或不同，为C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；-n为1或2；-R2为C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3为C1-6烷基；-L2为-CH2-或-NH-；-Y为C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z为H、N(R4)2、-C(＝O)-R5本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和：（ａ）ＲＳＶ融合蛋白抑制剂；和（ｂ）能够抑制ＲＳＶ复制的苯并二氮杂＊衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K鲍威尔，R凯尔西，M卡特，V多德尔，D阿伯尔，E亨德森，
申请(专利权)人：阿罗医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]