高剂量的麦考酚酸(MPA)制造技术

本发明专利技术涉及麦考酚酸、其盐或前药在免疫抑制、特别是预防或治疗移植排斥反应和免疫介导的和／或炎性疾病中的用途，其中麦考酚酸、其盐或前药以初期强化的剂量方案进行施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】第1/11页高剂量的麦考酚酸(MPA)本专利技术涉及移植病人的治疗过程中麦考酚酸(MPA)、其盐或前药的给 药方案，其中MPA、其盐或前药以肠溶包衣组合物的形式进行施用。麦考酚酸，在本文中也称为MPA，是肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH) 的有效的、选择性的、非竟争性和可逆的抑制剂。IMPDH的抑制减少了 dGTP和GTP库。由于T-和B-淋巴细胞极为依赖噪呤类的从头合成，而 静止细胞可以利用补救途径，故MPA对增殖性淋巴细胞具有更为特异性 的作用。麦考酚酸的治疗显著降低了由活检证实的急性排斥反应，并改善 移植后的移植物存活。现在广泛使用麦考酚酸吗乙酯(MMF，CeUcept ,来 自罗氏公司(Roche))和肠溶包衣的麦考酚酸钠(Myfortk^，来自诺华公司 (Novartis))与环孢菌素(CsA)及皮质类固醇的组合来治疗或预防肾移植的 排斥反应。在移植中，免疫抑制疗法的根本目的是在使无免疫的毒性最小化的同 时提供有效方案而又不危及安全性。关于效能，防止急性移植排斥和随后 的移植物损耗是所有免疫抑制方案的主要目标。特别是在移植后的最初6 个月内预防急性排斥反应发作是尤为重要的，因为发现在此期间是否发生 急性排斥反应是慢性异种移植物失效的预测因子。目前，药物的组合是预防早期急性排斥反应和在维持病人中提供有效 的排斥预防的主要策略。当今，麦考酚酸与类固醇和钙神经素抑制剂(CNI) 环孢菌素或他克莫司的组合已经显示出比以往所用的免疫抑制治疗方案更 为有利的临床结果。目前的临床研究对可以进一步改善单个免疫抑制剂或 治疗方案的效能和耐受性的因素进行了评价。因此，免疫抑制方案的优化 是器官移植后决定临床结果的极为重要的因素。需要改善移植中的现有免 疫抑制疗法，以获得有效的治疗方案，同时使无免疫的毒性最小化而又不 危及安全性。本领域内已知，在移植后最初6个月中发生排斥反应的风险与MPA 的接触量(AUC)显著相关。但是MPA的接触量，例如以麦考酚酸吗乙酯 (MMF)或肠溶包衣的麦考酚酸钠进行施用，在移植后易于发生时间依赖性 的改变。因此，在移植后的早期阶段MPA接触量比后期阶段所同样施用 的MPA剂量^氐约30-50%。此外，推测早期的MPA接触量对于有效的预防排斥反应具有重要的 决定作用。已有建议称，目前推荐的较高的MMF剂量在移植后的最初1 个月中对于达到目标MPA水平(即，足以预防或延迟移植排斥反应的MPA 接触量)可能是必要的。病人对较高的MPA接触量、特别是MMF情况下 的依从性并不理想，尤其是由于其副作用，如胃肠(GI)的副作用。病人可 能不愿意接受比推荐的日剂量更高的MPA剂量，这就意味着可能难以达 到早期的MPA目标水平。因此，需要改进现有的免疫抑制疗法，特别是增加早期的MPA接触 量而不增加与这类治疗相关的副作用，如GI的副作用。现在令人惊奇的发现，MPA、其盐或前药的一种特别给药方案提供了 意外的益处，例如在MPA、其盐或前药以肠溶包衣组合物的形式施用时可 以提供更好的免疫抑制效能而又不危及安全性。具体而言，已经发现包含 MPA、其盐或前药的肠溶包衣組合物的特别给药方案能够获得足够高的改 善排斥预防的初期MPA接触量。本专利技术提供了包含MPA、其盐或前药的肠溶包衣组合物如肠溶包衣的 麦考酚酸盐在制备药物中的用途，其中所述药物以初期强化的剂量方案进 行施用，即在治疗初期将MPA的剂量提高以便达到足够的早期接触量， 即，以MPA强化剂量即约1.3倍到约3倍的MPA标准剂量施用MPA， 随后以MPA的标准剂量或较低的MPA日剂量继续治疗。在本专利技术的另 一个实施方案中，提供了在需要这类治疗的患者中治疗 移才直排斥病症和与其相关的疾病和病症的方法，该方法包括给药初期强化 的MPA剂量方案，其中MPA以包含MPA、其盐或前药的肠溶包衣组合 物形式进行施用。随后以维持疗法继续治疗。MPA的前药包括例如MPA生理学上可水解的酯，例如US 4,753,935 中所公开的化合物，如吗啉代乙基酯，也称为麦考酚酸吗乙酯(MMF)。如本文所定义的措辞"盐"包括盐、多晶形物、溶剂化物、7K合物或 其所有适当的组合。MPA的盐包括阳离子盐如碱金属盐，特别是钠盐，例如单或二-钠盐， 优选单-钠盐。可以以结晶形式通过重结晶，例如从丙酮/乙醇(如果需要的话用水)中 重结晶获得MPA的盐，例如钠盐；熔点为189-191°C。 MPA的盐还包括 如WO2004/064806中所述的盐，其内容引入本文用作参考。MPA、其盐或前药可以以其脱水物的形式^f吏用。在本专利技术的一个优选实施方案中，以MPA的盐如MPA钠盐、例如 MPA单钠盐、例如Myfortic⑧的形式施用MPA。根据本专利技术，MPA的标准剂量可以根据所施用的MPA形式(即MPA 以MPA、麦考酚酸盐(例如麦考酚酸钠)或MPA前药(例如MMF)进行施用) 以及制剂类型(例如是标准制剂还是肠溶包衣制剂)而变化。例如，每日两 次720mg肠溶包衣的麦考酚酸钠在治疗上相当于每日两次1000mg MMF。在本专利技术的优选实施方案中，MPA标准剂量是指当MPA例如以肠溶 包衣的麦考酚酸盐、如肠溶包衣的麦考酚酸钠形式施用时，每日两次约 500mg到约1200mg,例如约600mg到约1100mg，例如约720mg，即约 1440mg/天的剂量。如本文所定义的"MPA强化剂量，，是指最多约3倍、例如约2倍、例如 约1.5倍、例如约1.3倍的MPA标准剂量。在本专利技术的一个实施方案中， MPA强化剂量可以是约4000mg/天、约3000mg/天、约2880mg/天、约 2200mg/天或约2160mg/天的例如肠溶包衣的麦考酚酸盐，如肠溶包衣的麦 考酚酸钠，如]\^^1"^@。在本专利技术的另一个实施方案中，MPA强化剂量 是约2000-3000mg/天、例如约2800-3000mg/天的例如肠溶包衣的麦考酚酸 盐，如肠溶包衣的麦考酚酸钠，如]\^&1^&@。如本文所定义的"治疗初期，，是指以MPA强化剂量对病人进行给药的时期。其可以在移植前的几小时到几天时开始，并且可以持续到移植后的 几天到几个月。在本专利技术优选的实施方案中，治疗仅仅在移植手术后开始。治疗初期优选为持续约3个月、约2个月、约6周、约1个月或约2周； 例如在移植手术后约3个月、约2个月、约6周或约2周内持续治疗。治 疗初期可以持续更长时间，例如可以持续到移植后的约6个月。在本专利技术的一个实施方案中，MPA、其盐或前药，例如麦考酚酸钠， 如Myfortic⑧，按照上文所定义的强化剂量如2880mg/天进行施用，持续时 间最多为移植后治疗的最初3个月、例如最初2个月、例如最初6周、例 如最初1个月、例如最初2周、例如最初1周。在本专利技术的一个实施方案中，MPA如肠溶包衣的MPA盐、例如肠溶 包衣的MPA钠的剂量是逐步降低的，即，MPA强化剂量是不相同的，例 如其可以在整个治疗初期中变化、更改或波动，例如可以在治疗初期的第 一阶段(即治疗初期的首个亚时期(sub-period))内达到最多约3倍、例如最 多约2倍的MPA标准剂量，接着可以降低剂量，例如可以是最多约2倍、 例如最多约1.5倍、例如最多约1.3倍的MP本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含ＭＰＡ、其盐或前药的肠溶包衣组合物在制备药物中的用途，其中ＭＰＡ的剂量在治疗的最初１周到最初３个月内为最多约３倍的ＭＰＡ标准剂量，随后按照ＭＰＡ的标准日剂量进行施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC马拉斯特，W费希尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]