一种制备恩他卡朋的新方法，该方法包括：将３，４－二羟基－５－硝基苯甲醛与Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基乙酰胺在催化剂的存在下在Ｃ４－８醇中在减压下在至少７０℃的温度下反应，将混合物冷却至３０℃或更低的温度，将混合物用Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少１０重量％Ｚ－异构体，将混合物冷却至５℃或更低的温度，分离出结晶产物，然后将所得到的Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺的Ｅ－和Ｚ－异构体的混合物转化成Ｅ－异构体（恩他卡朋）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术涉及制备恩他卡朋的新方法。
技术介绍
恩他卡朋(E-N，N-二乙基-2-氰基_3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺) 是在帕金森氏病的治疗中通常与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合 使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。恩他卡朋可以以独立制剂以 商标Comtess⑧和Comtan⑧购买到，也可以以商标Stalevo⑧以固定组合(左 旋多巴卡比多巴恩他卡朋50 mg: 12.5 mg: 200 mg， 100 mg: 25 mg: 200 mg和150 mg: 37.5 mg: 200 mg)的形式购买到。US 5，446， 194公开了通过回流含有3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、N，N-二 乙基-2-氰基乙酰胺和催化量的哌啶乙酸盐的干燥乙醇溶液来制备N,N-二 乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法。该方法的收率是 73 %。产物是N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E 和Z异构体的粗混合物，其熔点为153°C-156'C。用于US 5,446,194的缩 合反应净皮称作Knoevenagel缩合。US 5,135,950公开了制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺的稳定的结晶学上基本纯的多晶型A的方法，其熔点为 162。C-163。C。所述的方法包括将上述N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺E和Z异构体的粗混合物用含有催化量的盐酸或氢溴 酸的低级脂肪族羧酸进行结晶。所述的结晶纯的多晶型A的收率是 70-80%。WO 2005/070881公开了 一种制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基 -5-硝基苯基)丙烯酰胺的稳定多晶型A的方法，该方法不分离N，N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的粗固体异构体混合物。在该 方法中，Knoevenagel缩合步骤在醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、 正丁醇、优选异丙醇中在回流温度下在适当的有机碱诸如哌啶、N-曱基吗 啉、吡啶、派噪等、优选哌咬碱的存在下进行。反应完成后，将混合物倒 入冷水和乙酸乙酯的混合物中。将溶液的pH通过加入酸调节至3.5-4.0。 分离出乙酸乙酯层，用水洗涤并浓缩以得到多晶型A的(E)-异构体。公开 于WO 2005/070881的方法的严重缺点是该方法的总收率低，因为反应过 程中所形成的(Z)-异构体(约30%)没有被回收而是保留在反应溶液中，由此 干扰E-异构体的结晶。WO 2005/063696公开了 一种通过加热3，4-二羟基-5-硝基苯曱醛、N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺、乙酸和二乙基胺的甲苯溶液并且通过共沸蒸馏除去 反应过程中所形成的水来制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯 基)丙烯酰胺的方法。该方法的显著缺点是必须使用大量的溶剂。专利技术概述申请人发现了 一种制备恩他卡朋的方法，该方法因其良好的质量和收 率、可控性以及4吏用少量的试剂和/或溶剂而可以在工业上应用。本专利技术的一个方面是制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法，该方法包括a) 将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂 的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70。C的温度下反应；b) 任选地冷却步骤a)所形成的混合物；c) 任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基 -3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60 重量％ E-异构体；d) 将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30。C或更低的温度；e) 将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量。/。Z-异构体；f) 将步骤e)的混合物冷却至5。C或更低的温度；g) 将结晶产物与混合物相分离；然后h) 将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。本专利技术的其它方面和优点将在下面的说明书中有所描述，并且从说明 书来看是显而易见的，或者可通过本专利技术的实践来得到。通过尤其是所附 权利要求中指出的元素和组合就会意识到并且实现本专利技术的目的和优点。应该理解成，前面的 一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性的和 说明性的，并且不会限制所要求保护的本专利技术。专利技术详述申请人现已发现可通过易于控制的方法制备具有良好收率的恩他卡 朋，并且不需要使用大量的包括催化剂和/或溶剂在内的试剂。 本专利技术的方法包括以下步骤a) 将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂 的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70。C的温度下反应；b) 任选地冷却步骤a)所形成的混合物；c) 任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基 -3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60 重量％ E-异构体；d) 将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30。C或更低的温度；e) 将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量。/。Z-异构体；f) 将步骤e)的混合物冷却至5。C或更低的温度；g) 将结晶产物与混合物相分离；然后h) 将所得到的1\，]\-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。代表性的实施方案3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应在直 链或支链C4-C8醇诸如正丁醇或异戊醇中进行。在减压(即小于常压)下进 行，反应可以在例如80kPa或更低的压力下进行，或者在10-80 kPa的压 力下进行。反应温度至少为70 °C 。例如，反应温度可以是70-115 °C ， 75-105 °C 或80-85 。C。3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应在催 化剂诸如有机胺和/或其盐的存在下进行。示例性的催化剂包括一种或多种 曱基胺盐酸盐、哌啶、N-甲基吗啉、吡啶和哌，秦。例如，反应可以在甲基 胺盐酸盐和p底啶的存在下、在至少一种有机胺和至少一种有机酸的存在下、 例如在哌啶和乙酸的存在下、在甲基胺、哌啶和乙酸的存在下或在哌啶和 甲酸的存在下进行。在本专利技术的一种实施方案中，通过分离水来促进3，4-二羟基-5-硝基苯 甲醛和N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应。可采用不同的技术来实现水 的分离，诸如共沸蒸馏和Dean Stark水分离。水的分离还可通过将一种或 多种能够吸收水的组分、诸如分子筛、碱土金属或碱金属的碳酸盐或硫酸 盐加入到反应混合物中来实现。按本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备Ｅ－Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺的方法，该方法包括： ａ）将３，４－二羟基－５－硝基苯甲醛与Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基乙酰胺在催化剂的存在下在Ｃ４－８醇中在减压下在至少７０℃的温度下反应； ｂ）任选地冷却步骤ａ）所形成的混合物； ｃ）任选地将步骤ａ）或步骤ｂ）所形成的混合物用Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少６０重量％Ｅ－异构体； ｄ）将步骤ａ）或步骤ｂ）或步骤ｃ）的混合物冷却至３０℃或更低的温度； ｅ）将步骤ｄ）的冷却混合物用Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少１０重量％Ｚ－异构体； ｆ）将步骤ｅ）的混合物冷却至５℃或更低的温度； ｇ）将结晶产物与混合物相分离；然后 ｈ）将所得到的Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺的Ｅ－和Ｚ－异构体的混合物转化成Ｎ，Ｎ－二乙基－２－氰基－３－（３，４－二羟基－５－硝基苯基）丙烯酰胺的Ｅ－异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M许特宁，L希尔登，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]
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