本发明专利技术公开了卤素取代２－（ａ－羟基戊基）苯甲酸盐类化合物、其制备方法及其在药物方面的应用，属有机化学合成技术领域。本发明专利技术化合物结构式如上，其具有对映体结构。其中：Ｒ↑［１］代表卤原子，ｎ＝１－３，Ｍ为一价金属离子或二价金属离子，或三价金属离子或有机碱基。该类化合物在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面有较好的活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类有机化合物，尤其涉及卤素取代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐 类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病 及改善心脑循环障碍、抗血栓等药物方面的应用。技术背景急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死，都是由于各种因素诱发血 栓形成所导致的缺血性损伤疾病，该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生 命危险。目前，该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。卤素化学是药物化学中的重要研究领域，卤素是电负性大于碳的原 子，当卤原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子云分布发生很大变 化。从分子学水平来看，该改变通常会引起分子亲脂性的变化和目标结构 静电作用的变化，以及一些代谢途径的改变等。从生理功能看，与一般的 无卤原子药物相比，含卤原子药物具有更好的组织穿透性，更高的耙器官 作用选择性，临床有效剂量大大降低，作用时间也将明显延长。中国专利01109795. 7,首次公开了2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法 和用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了 钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺的盐。其说明书中还公 开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影 响，以及大鼠离体心脏缺血，再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上 述实验中发挥了有益作用。中国专利200410048268. 9和中国专利200610073077. 7，分别公开了相 应的手性2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐的制备和活性测试；中国专利 200710054215. 1，首次公开了卤代2-苯并呋喃酮化合物合成以及活性 测试，其卤代2-苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞，但是 以上专利中均未涉及到卤代2- (a-羟基戊基)苯甲酸盐的合成及应用。本专利技术研究人员在研制新的心脑血管类药物时，研究了包括上述已公开的 大量2- (a-羟基戊基)苯甲酸盐，发现现有的相关文献都均未涉及到卤代的2- (a-羟基戊基)苯甲酸盐。卤代的2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐类化合物与现有技术2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐以及3-正丁基苯酞相比，具有更加优异的心脑血管活性，并 且有更好的物理和化学性。
技术实现思路
本专利技术目的就在于提供一种有良好的心脑血管活性、能明显抗脑缺血、抑制 血栓形成的 一类新化合物-卤代2- (a-羟基戊基)苯甲酸盐。本专利技术另一目的是提供该卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐的合成方法。本专利技术又一目的是提供该卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐在制备预防和治疗 心、脑缺血和心、脑动脉梗塞及改善脑微循环等药物中的应用。本专利技术化合物结构式如下，其具有对映体结构。HO其中RM戈表卤原子，n=l-3，M是一价金属离子，或是二价金属离子，或三价金属离子， 或是有机碱基。M优选钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子、 锌离子、铝离子或铁离子；M优选苯胺基、苄氨基、二甲胺基、三甲胺 基、二乙胺基、三乙胺基。本专利技术化合物制备方法如下1.通式(I)中为M—价金属离子时卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐的制备将当量的卤代-3-正丁基异并呋喃-1 (3H)-酮加入等当量的 或稍过量的 一 价碱，在-5 1 O(TC的温度条件下使卤代3-正丁基异并呋喃-1(3H)-酮发生开环解离反应，反应时间为O. 5 7小 时，即制得通式(I)中M为 一 价金属离子的本专利技术化合物卤代的 2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐。其中，开环解离反应的溶剂介质是甲醇、乙醇、丙酮、异丙 醇，水或水-醇(酮)混合物中的任一种。所使用的结晶溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、 乙酸乙酯、氯仿、乙醚、二氯甲垸、苯、甲苯、石油醚或以上 结晶溶剂中的任 一 种或任意组合； 一 价碱可以是无机碱如氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，或有机醇金属盐如甲醇钠(钾)、 乙醇钠(钾)等。2. 通式(1)中M为二价或三价金属离子时卤代的2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐制备方法将通式(I)中M为一价金属离子的本专利技术化合物卤代2-(a-羟基 戊基)苯甲酸盐(如钾盐、钠盐)溶于溶剂介质中后，加入等量的二 价或三价金属盐，在室温条件下使其发生交换反应，反应时间 为O. 5 8小时，再经过常规操作处理和结晶纯化，即可得通式(I)中M为二价或三价金属离子时本专利技术卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸±卜加.。其中，溶剂介质可以是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇，水或 水 -醇(酮)混合物中的任 一 种。所使用的二价金属盐可以是氯化镁、氯化锌、硫酸镁、硫酸锌等二价金属盐中的任 一 种；三价 金属盐可以是氯化铝、氯化铁、硫酸铝、硫酸铁等三价金属盐 中的任 一 种。所使用的结晶溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯！氯仿、乙醚、二氯甲烷，或上述结晶溶剂中的两 种或三种不同比例的混合溶剂中的任 一 种。3. 通式(I)中M为有机碱基时卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐制备 方法(1)将本专利技术化合物卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐(如钾盐、钠盐) 溶于溶剂介质后，加入无机酸调溶液的PH值至2.0 6.0，在 -25 +25°C、优选在-20 +20°C的温度条件下，使卤代的2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐与无机酸发生酸化反应，生成卤代的2-(a-羟基戊基) 苯甲酸。(2)向上述溶液中加入有机提取溶剂，在-20 l(TC的条件 下，利用公知的提取技术，提取游离的卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸， 得游离的卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸有机溶液，将该溶液在-20 10 'C的温度条件下保存，优选的温度条件为-20 0'C之间，备用。(3) 在-10 0'C的温度条件下，向步骤(2)所得溶液中加入 含有与卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸等当量或稍过量的 一 价碱溶液，如 氢氧化钾醇溶液，反应生成M为一价金属离子的本专利技术化合物卤 代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐，如钾盐，待其充分反应后，采用与制备 方法1相同的提纯方法，即可制得M为 一 价金属离子本专利技术化合 物卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐。(4) 在-10 (TC的温度条件下，向步骤(2)中所得含游离卤代2-(a-羟基 戊基)苯甲酸的溶液中，加入含有与卤代2- (a-羟基戊基)苯甲酸等当量或稍 过量的二价无机碱或二价金属盐溶液，三价金属盐溶液，如氢氧化钙醇水 溶液，反应生成M为二价或三价金属离子的本专利技术化合物卣代2-(a-羟基 戊基)苯甲酸盐，如钙盐，待其充分反应后，采用与制备方法2相同的提纯 方法，即可制得M为二价或三件金属离子的本专利技术化合物卤代2-(a-羟基戊 基)苯甲酸盐。(5) 在-10 (TC的温度条件下，向步骤(2)中所得含游离卤代2-(a-羟基 戊基)苯甲酸的溶液中，加入含有与卤代2- (a-羟基戊基)苯甲酸等当量或稍 过量的有机碱，如化学纯苯胺，生成M为有机碱基的本专利技术化合物卣代 2-(a-羟基戊基)苯甲酸有机碱盐，如苯胺盐，待其充分反应后，采用与制 备方法2相同的提纯方法，即可制得M为有机碱基的本专利技术化合物卤代 2_ (a-羟基戊基)苯甲酸有机碱盐。其中酸化反应所使用的酸可以是浓或稀盐酸、硫酸中的任一种；酸化反应的 温度控制在-25 +25'C之间；用于提取卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸的有机溶剂 可以是乙醚、乙酸乙酯、氯仿本文档来自技高网...
【技术保护点】
卤代２－（ａ－羟基戊基）苯甲酸盐化合物，其特征在于，其具有式Ⅰ结构，且该化合物为对映体和非对映异构体； ＊＊＊ Ⅰ 其中：Ｒ↑［１］代表卤原子，ｎ＝１－３， Ｍ是一价金属离子，或是二价金属离子，或三价金属离子，或是有机碱 基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：常俊标，王威，王强，谢晶曦，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。