使用非抗菌四环素制剂治疗主动脉狭窄的方法技术

本发明专利技术涉及用于在哺乳动物需要时治疗其主动脉狭窄的方法。该方法包括给予哺乳动物有效量的非抗菌四环素制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4吏用非抗菌四环素制剂治疗主动乐^狹窄的方法
技术介绍
主动脉瓣4巴心脏的左下室(心室)连接到身体的最大动脉即主 动脉上。主动脉狭窄，也称为主动脉瓣狭窄，是指动脉瓣变得狭窄 的情形。这种变窄妨碍主动脉瓣完全张开，这会阻碍血液从心脏流 入主动脉并流到身体的其他部分。其结果为，心脏每次博动时泵出4交少的血'液，且4交少的血液到达身体各部分。主动脉狭窄可以是轻度、中度或重度的。症状可包括疲劳、头 暈、胸痛或胸闷、昏厥、呼吸短促、心悸、心杂音、或者踝或足肿 胀。如果不治疗，主动脉狭窄会导致严重的心脏问题，包括心力衰 竭以及猝死。主动"永狭窄的可选治疗方法包4舌外^+和/或药物治疗。在4艮少的 情况下，使用末端带有气嚢的柔软细管(导管)可以展宽动脉瓣的 开口。在这种手术中(瓣膜成形术)，导管被引导经肘或腹股沟内 的血管进入主动乐;R瓣。 一旦到达适当的4立置，气嚢一皮充气而展开主 动月永瓣，随后气嚢一皮;故气并移出。遗憾的是，瓣膜成形术只提供暂时的緩解，而变窄最终还会再 发生。在这种手术过程中，并发症的危险很高，例如患中风。外科瓣膜置换术是目前可用的另 一种外科治疗的选冲奪方案。在 这种手术中，用人工瓣膜置换损坏的主动月永瓣。所-使用的一种类型 的瓣膜(4几械的)是用金属以及合成材料制成的。所4吏用的另一种类型的人工瓣膜是用动物组织(异种移植)或人组织(同种移植) 制成的。外科瓣膜置换术也具有4艮高的风险，例如感染，而且要求病人 在术后服用血液稀释剂(薄血药)，而且有时病人在余生中要一直 月良用这种血液稀释剂。还有许多人由于太虚弱或其他原因而不希望 经历这类危险的外科手术。目前可获得的药物治疗只是用来减轻主动脉狭窄的症状。然 而，目前可获得的药物治疗不能张开该狭窄部分或者阻止心脏肌肉 问题的产生。因此，针对主动脉狭窄的现有^支术的治疗是有限的，并且不能 做到无副作用。需要有新的、可替代的以及更完备的治疗主动脉狭 窄的技术。化合物四环素是抗生素类化合物中的成员，它们是指四环素 类、四环素化合物、四环素书于生物等。4匕合物四环素具有下面的通结构A四环素母体环的系统编号如下:四环素，以及土霉素和金霉素衍生物，是天然存在的，并且是 熟知的抗生素。在不石皮坏其抗生性能下，可以对天然的四环素加以 修饰，虽然必须保留某些元素。修饰可以是也可以不是针对基本的四环素结构而作出的，这些i务饰已经由Mitscher在rAe c/^w/Wry o/ re raqyc/z'"^, Chapter 6， Marcel Dekker, Publishers, New York( 1978 ) 一文中综述。才艮l居Mitscher的，见点，可以调整四环素环系乡克的5-9 位的取代基，而不完全散失抗生性能。然而，改变基本环系统或在4位与10-12a位的一个或多个位置 的取代基的置换，通常导致抗」微生物活性显著减小或实际上没有抗 孩丈生物活性的合成四环素。化学^f务饰的非抗菌四环素(下文称CMT) 的一些实例为4-去二曱氨基四环素、4-去二甲氨基山环素(6-去 曱基-6-脱氧-4-去二曱氨基四环素)、4-去二甲氨基米诺环素(7-二 甲氨基-6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素)、以及4-去二甲氨基 强力霉素(5-羟基-6-脱氧-4-去二曱氨基四环素)。除了它们的抗微生物性能外，四环素已经被披露具有许多其他 用途。例如，还获知四环素能通过非:阮生才几制来4中制由哺乳动物(包 括人)细胞和组织产生的胶原蛋白破坏酶的活性。这类酶包括基质 金属蛋白酶(MMP),其包括:月交原酶(MMP-1、 MMP-8以及 MMP-13 )、明月交酶(MMP-2和MMP-9 )，以及其他酶(例如MMP-12、 MMP-14)。参见Golub等人，乂 20:12-23 (1985); Golub等人，Ora/S/o/. 2:297-322 (1991);美国专利4 666897; 4 704 383; 4 935 411及4 935 412。同才羊，已一、口四环素能承卩制哺乳动物骨骼肌内的消耗以及蛋白质降解(美国专利5 045 538 )、抑 制可诱导的NO合酶(美国专利6 043 231和5 523 297 )、以及磷脂 酵A2 (美国专矛J 5 789 395和5 919 775 ),并肯^t曾力口喷享'L动冲勿纟田月包 中IL-10的生成。这些性能使得四环素在治疗许多疾病中大有用处。本专利技术的目的是提供一种治疗主动脉狭窄的新方法。
技术实现思路
已经发现，通过本专利技术可以实现这些以及其他目的。本专利技术是 用于在需要时治疗哺乳动物主动脉狭窄的方法。该方法包括给予哺 乳动物有效量的非抗菌四环素制剂。在一个具体的实施方式中，该非抗菌四环素制剂是非抗菌量的 抗菌四环素。在另一实施方式中，非抗菌四环素制剂是非抗菌四环素。具体实施例方式本专利技术涉及通过纟会予非抗菌四环素制剂来治疗主动"永狭窄。在 本专利技术的一个实施方式中，非抗菌四环素制剂是以非抗菌量给予的 抗菌四环素化合物，将在下文进行讨论。对于这个实施方式，四环 素可以是具有临床上明显抗菌活性的4壬4可四环素。抗菌四环素的一些例子包4舌四环素，以及天然存在的5-OH(氧 四环素，例如土霉素)以及7-Cl (氯四环素，例如金霉素)的书亍 生物。半合成四环素，包^^舌例如强力霉素、米i若环素以及山环素， 也可以用于这种实施方式。实例也包括:地美环素以及赖甲环素。在本专利技术的另一实施方式中，非抗菌四环素制剂是非抗菌四环通过前述化学〗'务饰其抗生活性纟皮基本或完全消除。例如，在4和10-12a的一个或多个^立置^^修饰。非抗生四环素化合物优选不具有相当于强力霉素那样的抗生 活性，除非该非抗生四环素的浓度比强力霉素至少高约10倍，优 选为至少约25 4咅。一个这样的化学修饰的非抗菌四环素(CMT)的组包括任〗可的 4-去二甲氨基四环素衍生物，例如，4-去二甲氨基四环素(CMT-l)、 6-去曱基-6-脱氧-4-去(二甲氨基)四环素(CMT-3)、 4-去二甲氨基 强力霉素(CMT-8)以及4-去二曱氨基米诺环素(CMT-10)。一些适合的4-去二曱氨基四环素衍生物的例子包括下面的通 式(I )至(IV ):通式(I )结构A代表4-去二曱氨基山环素(CMT-3 )的衍生物<formula>formula see original document page 7</formula>结构A其中各种情形中的R7、 R8和R9具有如下含义:R7 R8 R9叠氮基 S二曱氨基 氢 叠氮基氢氢叠氮基二曱氨基氢氨基酰氨基氢氢氨基氢硝基氢氢(N,N 二甲基)甘氨酰氨基氨基氢氨基氢氢乙氧基硫代羰基硫二曱氨基氢酰氨基二甲氨基氢重氮二曱氨基氯氨基氢氯氨基氨基氯氨基酰氨基氯酰氨基氨基氯氢酰氨基氯氢单烷基氨基氯氨基硝基氯氨基二曱氨基氯酰氨基二甲氨基氯二曱氨基酰氨基氢氢氢氢酰氨基(CMT-301 )溴基氢氢(CMT-302 )硝基氢氢(CMT-303 )氢氢硝基(CMT-304 )乙酰氨基氢氢(CMT-305 )氢氢乙酰氨基(CMT-306 )氢氢二曱氨基(CMT-307 )氨基氢氢(CMT-308 )氢氢氨基(CMT-309 )氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在需要时治疗哺乳动物主动脉狭窄的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的非抗菌四环素制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚尼奥伊瓦，图拉A萨洛，于莱尔米索伊尼，卡里于利塔洛，安蒂尼西宁，福斯托比安卡里，塔图龙沃宁，亚里萨塔，
申请(专利权)人：寇拉詹尼克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]