用作腺苷A2A受体激动剂的嘌呤衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其异构体或可药用盐、它们的制备和作为药物的用途，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作腺苷A2A受体激动剂的嘌呤衍生物本专利技术涉及有机化合物、它们的制备和它们作为药物的用途。 一方面，本专利技术提供了游离或盐形式的式I化合物在制备用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症的药物中的用途，所述由腺苷A2A受体活化介导的病症选自下组嚢性纤维化、肺动脉高压、肺纤维化、炎性肠病综 合征、创伤愈合、糖尿病肾病、减少移植组织中的炎症、由致病孩t生物引 起的炎性疾病、心血管病症、评估冠状动脉狭窄的严重性、与放射活性显 像剂联合显像冠状活性、血管成形术的辅助治疗、与蛋白酶抑制剂组合用 于治疗器官缺血和再灌注损伤、支气管上皮细胞创伤愈合、与整联蛋白拮 抗剂组合用于治疗血小板聚集，其中R1是氢、d-Cs-烷基羰基、C3-Q-环烷基羰基、-S02-C广C8-烷基、C7-C芳烷基羰基或任选被114取代的-(:(=0)-<:(=0)^11- c广cv烷基；R2是氢或任选被C6-C『芳基取代的d-CV烷基；R3是氢、商代、C2-Cs-链烯基或C2-CV炔基，或R3是被任选被M取代的C3-CV环烷基任选取代的氨基， 或R3是任选被羟基、C6-do-芳基或被R5取代的CVCs-烷基氨基， 或R3是任选被氨基或-NH-C(-0)-NH-R7取代的R6， 或R3是任选被-NH-C(-O)-NH-R7取代的—NH-R6，或R3是C广CV垸基絲絲或C3-Cs-环烷基^JJ^，任选被Jl&、 C广Cs-烷基絲、二(C广C8-烷基)絲或画NH-C^O)-NH-R8取代；R4、 RS和RM虫立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环任选被以下基团取代囟代、氰基、氧代、 羟基、羧基、氨基、硝基、d-CV烷基、d-Cr烷基磺酰基、氨基羰基、 CrCV烷基羰基或任选被M羰基取代的d-CV烷氧基；且W和RS独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环任选被以下基团取代卤代、氰基、氧代、羟 基、 、氛基、^f基、C广Cs画坑基、d画Cs-坑基碌醜基、 、 C广Cs-烷基羰基、任选被^JJtS^代的C广Cs-烷氧基，或含有至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，所述环也任选被g代、氰基、氧代、 羟基、羧基、氨基、硝基、d-Cs-烷基、d-CV烷基磺酰基、氨基羰基、 d画CV烷基絲、任选被絲絲取代的C广CV烷氧基取代。说明书中使用的术语具有以下含义 "任选取代的"意指所指基团可以在一个或多个位置、优选一个或两 个位置被任意一个以下所列基团或其任意组合取代。本文使用的"卤代"或"卣素，，可以是氟、氯、溴或碘。优选g素是 氯。当W是卣代时，其优选是氯代。当RS是被-NH-C^O)-NH-lf取代的 W时，其中FT是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、被卤代取代 的5-或6元杂环，该杂环在两个位置被氯代取代。本文使用的"C广CV烷基"表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷 基。优选地，C广CV烷基是C广CV烷基。当R2是任选被OCnr芳基取代 的d-CV烷基时，R^优选是未取代的d-CV烷基、尤其戊基或己基、更尤 其-CH(C2Hs)2或-CH2CH2C(CH3)3，或R2是被C6-d。-芳基取代的d-C5-烷基、尤其在一个位置被萘基或在两个位置被苯基取代的C2-Cs-烷基(更尤其戊基)。本文使用的"C2-CV链烯基"表示含有2至8个碳原子和一条或多条碳碳双键的直链或支链烃链。优选地，C;rC8-链烯基是C2-0链烯基。本文使用的"CVC8-炔基"表示含有2至8个碳原子和一条或多条碳 碳三键和任选一条或多条碳碳双键的直链或支链烃链。优选地，C2-Cs-炔 基是QrC6-炔基。当Fe是C2-Q-炔基时，其优选是C2-CV炔基、尤其己炔 基、更尤其-OC-dH9。本文使用的"C广C8-烷氧基，，表示具有1至8个碳原子的直链或支链 烷氧基。优选地，d-CV烷氧基是d-Cr烷氧基。本文使用的"C3-Q-环烷基"表示具有3至8个环碳原子的环烷基， 例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其 任意一个可被一个或多个、通常1或2个d-C4-烷基取代，或双环基团如 双环庚基或双环辛基。优选地，C3-CV环烷基是C3-CV环烷基。当RJ是被 C3-Q-环烷基取代的氨基时，C3-Cr环烷基优选是C3-CV环烷基、更尤其环 己基。本文使用的"C广C8-烷基ltJ^和"二(C广CV烷基)^J^表示各自被 一个或两个如上所定义的可以相同或不同的CVC8烷基取代的氨基。优选 地，d-C8-烷基氨基和二(d-CV烷基)氨基各自是CVCr烷基氨基和二 (C广Cr烷基)^J^。当RM壬选被C广CV烷基^J^取代时，C广CV烷基M 优选是d-Cr烷基M、尤其乙基J^或丙基M。本文使用的"d-CV烷基羰基"和"d-CV烷氧基羰基"表示通过碳原 子连接至羰基的如上所定义的C广CV烷基或C广Cs-烷氧基。优选地，d-C8-烷基羰基和d-CV烷氧基羰基分别是d-CV烷基羰基和d-CV烷氧基羰 基。本文使用的"C3-Q-环烷基羰基"表示通过碳原子连接至羰基的如上所定义的C3-Cs-环烷基。优选地，C3-Cs-环烷基氛基是C3-Cs-环烷基H基。 当F^是C3-C8-环烷基羰基时，其优选是C3-CV环烷基-羰基、尤其环丙基 皿或环丁基il^。本文使用的"CVC8-环烷基氨基"表示通过碳原子连接至氨基氮原子的如上所定义的C3-Cs-环烷基。优选地，C3-Cs-环烷基^J^是C3-Cs-环烷本文使用的"C6-C,芳基"表示含有6至10个碳原子的单价碳环芳 族基团，其可以例如是单环基团如苯基，或双环基团如萘基。优选地，C6-do-芳基是苯基或萘基。当R2是被C6-Ckt芳基取代的C广CV烷基时，CVd。-芳基优选是苯基或萘基。本文使用的"CVC"-芳烷基"表示被如上所定义的C6-d。-芳基取代的 如上所定义的烷基，例如d-Cr烷基。优选地，CVd4-芳烷基是C7-C10-芳烷基，如苯基-d-CV烷基、尤其节基。本文使用的"C广C8-烷基Jl&羰基，，和"C3-C8-环烷基M羰基"分别表示通过碳原子连接至羰基的如上所定义的d-CV烷基氨基和C3-CV环烷 基氨基。优选地，CrQ-烷基氨基羰基和(VC8-环烷基-氨基羰基分别是 C广C4-烷基^JJl&和C3-CV环烷基Jl&羰基。当R3是Q-CV烷基M羰 基时，其优选是d-Qr烷基絲絲、尤其丙基絲絲。本文使用的"C6-do-芳基羰基"和"CVd4-芳烷基羰基"分别表示通过碳原子连接至羰基的如上所定义的C6-do-芳基和C"d4-芳烷基。优选地，C6-C,芳基M和C7-C"-芳烷基皿分别是Q-C8-芳基a&和C7-C10-芳烷基羰基。当Ri是C7-C"-芳烷基a&时，其优选是C7-do-芳烷基皿、 尤其爷基羰基，即苯基乙酰胺基。本文使用的"含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂 环"可以是例如吹喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、 漆二唑、异蓉唑、喷、二唑、吡咬、p底咬、吡嚷、，瑪唑、异 悉唑、吡嗪、峻 溱、嘧啶、哌溱、吡咯烷、吗啉代、三溱、^恶溱或噻本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离或盐形式的式Ⅰ化合物在制备用于治疗由腺苷Ａ↓［２Ａ］受体活化介导的病症的药物中的用途，所述由腺苷Ａ↓［２Ａ］受体活化介导的病症选自下组：囊性纤维化、肺动脉高压、肺纤维化、炎性肠病综合征、创伤愈合、糖尿病肾病、减少移植组织中的炎症、由致病微生物引起的炎性疾病、心血管病症、评估冠状动脉狭窄的严重性、与放射活性显像剂联合显像冠状活性、血管成形术的辅助治疗、与蛋白酶抑制剂组合用于治疗器官缺血和再灌注损伤、支气管上皮细胞创伤愈合、与整联蛋白拮抗剂组合用于治疗血小板聚集、支气管扩张症、作为促进睡眠的活性剂、作为用于治疗脱髓鞘疾病的活性剂和作为神经保护剂，　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基羰基、－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－ 烷基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１４］－芳烷基羰基或任选被Ｒ↑［４］取代的－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基；　Ｒ↑［２］是氢或任选被Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基；　Ｒ↑［３ ］是氢、卤代、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］－炔基，　或Ｒ↑［３］是被任选被氨基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基任选取代的氨基，　或Ｒ↑［３］是任选被羟基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基或被Ｒ↑［５］ 取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基氨基，　或Ｒ↑［３］是任选被氨基或－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ↑［７］取代的Ｒ↑［６］，　或Ｒ↑［３］是任选被－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ↑［７］取代的－ＮＨ－Ｒ↑［６］，　或Ｒ↑［３］是 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基氨基羰基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基氨基羰基，任选被氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基）氨基或－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ↑［８］取代；　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ ↑［６］独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的５－或６－元杂环，所述５－或６－元杂环任选被以下基团取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基磺酰基、氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基羰基或任选被氨基羰基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基；和　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是含有至少一个选自...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA费尔赫斯特，RJ泰勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]