对氨基苯甲酸拟二肽酯及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种对氨基苯甲酸拟二肽酯，由上式组成，其中，当Ｒ↑［１］为Ｂｚｌ时，Ｒ↑［２］为Ｍｅ；当Ｒ↑［１］为Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＢｚｌ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＢｚｌ或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＢｚｌ时，Ｒ↑［２］为Ｂｚｌ；还公开了一种制备该对氨基苯甲酸拟二肽酯的方法，系将对氨基苯甲酸与氨基酸酯在偶联剂和偶联助剂存在下直接偶联制得，方法简单，反应条件温和，操作方便，产物易于纯化，收率高；本发明专利技术的对氨基苯甲酸拟二肽酯具有一定的抗糖尿病活性，可以用于制备抗糖尿病药物，具有潜在的应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机化合物，特别涉及一种对氨基苯曱酸拟二肽酯，还涉 及该对氨基苯曱酸拟二肽酯的制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是严重影响人类健康和生活质量的世界性公共卫生问题。近年来，随 着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。2003年的一项国际糖尿病流行病学研究显示，全球已确诊的 糖尿病患者约为1.94亿，预计到2025年全球糖尿病患者将增加到3.33亿，上升 近72%,其中非洲、中东地区、包括中国在内的西太平洋和亚太地区、以及拉丁 美洲的糖尿病增长速度都将超过全球平均增长率。目前，糖尿病已成为发展中国 家继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，给社会和经济发展带来了 沉重的负担。因此，糖尿病的防治研究具有十分重要的意义，疗效显著且毒副作 用低的抗糖尿病药物的研制更是临床的迫切要求。目前，文献报道的抗糖尿病药物种类繁多且类型各异。专利技术人研究发现，苯 基丙酸类的Nateglinide 、苯甲酸类的Meglitinide和Repaglinide 、 a-烷氧-卩-苯基 丙酸的衍生物、L-酪氨酸类衍生物以及含肉桂酰胺类衍生物的a-糖苷酶抑制剂 等分子中都含有羧基和氨基，提示这2种官能团可能在抗糖尿病药物分子中具 有十分重要的作用。为此，专利技术人合成了大量(3-氨基酮类衍生物并对其进行了抗 糖尿病药物模型筛选，研究结果显示，具有活性的很多分子都存在对氨基苯曱 酸或对氨基苯曱酸酯的结构单元。
技术实现思路
有鉴于此，为了探究药物结构与抗糖尿病活性的构效关系，为新型抗糖尿病药物的研发提供一种新的研究方向以及一种具有较大开发应用潜力的研究对 象，满足临床对疗效显著且毒副作用低的抗糖尿病药物的迫切需求，本专利技术的 第一个目的在于提供一种具有抗糖尿病活性的对氨基苯曱酸拟二肽酯。为达到此目的，本专利技术的对氨基苯曱酸拟二肽酯，由下式组成其中，当R'为Bzl时，112为Me;当R1为H、 CH3、 CH(CH3)2、 CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、 CH2OBzl、 CH2COOBzl或CH2CH2COOBzl时，R2为Bzl。 Me 表示曱基,Bzl表示苄基。本专利技术的第二个目的在于提供一种制备所述对氨基苯曱酸拟二肽酯的方法, 具有方法简单、反应条件温和、操作方便、产物易于纯化、收率高等优点。为达到此目的，本专利技术的制备所述对氨基苯曱酸拟二肽酯的方法，是将对 氨基苯曱酸l与氨基酸酯2在偶联剂和偶联助剂存在下直接偶联，制得对氨基苯 曱酸拟二肽酯3，其化学反应式如下h2n~~COOH + H2TCOOR2 _^ h2N~~conhchcoor21 2 3在上述化学反应式中，当R1为Bzl时，112为Me;当R1为H、 CH3、 CH(CH3)2、 CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3 、 CH2OBzl、 CH2COOBzl或CH2CH2COOBzl 时，R2为Bzl。进一步，所述偶联剂为A^V'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、 iV，iV，-二环己基碳二 亚胺(DCC)、,乙基-A^-二曱胺丙基碳二亚胺(EDC)、 (9-苯并三氮唑-A^gVVV-四 曱基脲四氟硼酸酯(TBTU)或卡特缩合剂(BOP);进一步，所述偶联助剂为l-羟基苯并三氮唑(HOBt)、 iV-羟基-7-偶氮苯并三 氮唑(HOAt)或7V-羟基丁二酰亚胺(HOSu);进一步，所述偶联温度为10 35°C。在本专利技术方法中，所述原料氨基酸酯可按照本领域公知技术进行制备，即 将氨基酸与醇在催化剂存在下发生酯化反应制得。所述催化剂可以选自氯化氢、 溴化氢、碘化氢、硫酸、氯化亚砜、对曱苯磺酸、树脂、生物酶或沸石等。本专利技术的第三个目的在于提供所述对氨基苯曱酸拟二肽酯在制备抗糖尿病 药物中的应用。抗糖尿病活性研究结果显示，本专利技术的对氨基苯曱酸拟二肽酯具有一定的 抗糖尿病活性。有效量的对氨基苯曱酸拟二肽酯可以和药学上可接受的载体组合，制成抗糖尿病药物单方制剂；或者，与其它具有抗糖尿病活性的天然植物提 取物和/或化学合成药物和药学上可接受的载体组合，制成抗糖尿病药物复方制 剂。本领域普通技术人员可以很容易地确定药物剂型，如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、 口月良液、注射液、速释和緩释制剂等，并按照药学领域的常规方法进行制备。所 得药物制剂可以通过任何一种便利的途径施用，包括皮下的、口服的、肌内的 或腹膜内的等途径。本专利技术的有益效果在于(1) 本专利技术公开了一种具有抗糖尿病活性的对氨基苯曱酸拟二肽酯，通过探 究对氨基苯曱酸拟二肽酯结构与抗糖尿病活性的构效关系，为新型抗糖尿病药 物的研发指明了一条新的研究方向，并且提供了一种具有较大开发应用潜力的 研究对象，有望将其进一步开发成为新型抗糖尿病药物。(2) 本专利技术公开了 一种制备所述对氨基苯曱酸拟二肽酯的方法。 文献报道的(取代)对氨基苯曱酸的氨基酸酯衍生物的制备方法主要分为两种第一种方法是以(取代)对氨基苯曱酸为起始原料，为避免副反应的发生，先 将(取代)对氨基苯曱酸的氨基进行保护，再与氨基酸酯衍生物偶联，最后脱除氨 基保护基；第二种方法是以(取代)对硝基苯曱酸为起始原料，先将(取代)对硝基 苯曱酸转化为酰氯，再与氨基酸酯衍生物偶联，最后还原硝基。上述两种方法均 为多步法，存在操作繁瑣、总收率较低、生产成本高等缺点。专利技术人研究发现，对氨基苯曱酸直接进行氨基的Boc-或Fmoc-等保护时，反 应通常不能顺利进行；同时也发现，在偶联剂和偶联助剂的促进下，氨基未保护 的对氨基苯曱酸与氨基酸酯可以较为顺利地得到对应的偶联产物。因此，本专利技术 方法以氨基未保护的对氨基苯曱酸为原料，将其与氨基酸酯在偶联剂和偶联助 剂的存在下直接偶联制得对氨基苯曱酸拟二肽酯，为一步法，省略了多步法中 氨基保护、脱保护或硝基还原等反应步骤，具有方法简单、反应条件温和、操作 方便、产物易于纯化、收率高等优点。(3)本专利技术公开了所述对氨基苯曱酸拟二肽酯在制备抗糖尿病药物中的应 用，具有潜在的应用价值。具体实施例方式为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术的优选实施 例进行详细的描述。一、对氨基苯曱酸拟二肽酯的制备及鉴定 1、氨基酸酯的制备(1) 苯丙氨酸曱酯的制备取无水曱醇300 mL,在冰浴条件下搅拌使冷却，緩慢滴加氯化亚砜130 mmol，滴加完毕后继续在冰浴条件下搅拌0.5小时，加入L-苯丙氨酸100 mmol, 在室温下搅拌过夜，再在温度65。C回流反应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程 至反应完毕，冷却至室温，减压蒸馏至干，残余物用曱醇-无水乙醚混合溶剂重 结晶，抽滤，滤渣置P205中真空干燥，即得苯丙氨酸曱酯盐酸盐(2a, HClNH2CH(Bzl)C02Me)，收率92.0%，熔点156.5~158.6°C。(2) 氨基酸苄酯的制备称取L-氨基酸和对曱苯磺酸，加入千醇，搅拌、加热使溶解，再加入曱苯， 回流分水反应，用TLC法监测反应进程至反应完毕，冷却至室温，冷冻放置过夜, 抽滤，滤渣用无水乙醚洗涤，乙醇-乙醚混合溶剂重结晶，抽滤，滤渣置P20s中真空千燥，即得氨基酸苄酯对曱苯磺酸盐。各氨基酸苄酯对曱苯磺酸盐的制备条件 及实验结果如表1所示。表1、各本文档来自技高网...

【技术保护点】
对氨基苯甲酸拟二肽酯，由下式组成：　Ｈ↓［２］Ｎ－＊－ＣＯＮＨ＊ＨＣＯＯＲ↑［２］　其中，当Ｒ↑［１］为Ｂｚｌ时，Ｒ↑［２］为Ｍｅ；当Ｒ↑［１］为Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓ ［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＢｚｌ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＢｚｌ或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＢｚｌ时，Ｒ↑［２］为Ｂｚｌ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大成，范莉，唐雪梅，晏菊芳，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]