【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及癌症治疗领域。特别是，靶分子已经被确认为在端粒酶阴性癌细胞中调节端粒的延长。更特别的是，涉及干扰人L1(Line-1)逆转录转座子编码的逆转录酶(L1RT)用于治疗或预防L1RT诱导的癌症的多种抑制剂化合物的用途。本专利技术也涉及用于鉴定对治疗L1RT介导的增殖疾病有用的药物活性化合物的筛选方法。
技术介绍
DNA的前导链和后随链合成的不对称造成了线性基因组复制的“终结问题”8。为了克服这个问题，真核染色体具有特化的末端结构，即由TTAGGG重复组成的端粒9。端粒酶是延长端粒并因此在细胞倍增期间的大多数癌症细胞中保持染色体稳定性的核糖核蛋白酶。在细胞倍增期间DNA从端粒末端的逐渐损失与体细胞中细胞增殖潜能的控制有关10。正常培养的人类细胞在培养物中具有有限的复制潜能。培养中的正常细胞进行复制直到它们达到群体生长停止的离散点。这被称为M1期，并且由于少数端粒缩短到导致称为细胞老化的生长停滞的大小而引起。这个阶段在体外能够通过消除p53和pRB人肿瘤抑制基因的功能而被绕过。之后该细胞能增殖直到端粒已经变得相当短，而导致M2或转折期。生长停滞在M2阶段是由细胞增殖和细胞死亡速率之间的平衡引起的。在这个阶段，当多数端粒是非常短的时候，末端到末端的融合和染色体断裂-融合引起显著的染色体异常和凋亡。在很少情况下，细胞能够脱离M2并通过稳定其端粒的长度而变为无限增殖。这通过端粒酶活化或替代端粒延长机制(ALT)而发生。人类生殖系细胞2和多数癌症细胞3表达端粒酶。端粒酶是延长端粒并因此在细胞倍增期间保持多数癌细胞的染色体稳定性的核糖核蛋白酶。实际上，端粒酶对已缩短...
【技术保护点】
一种治疗患有癌症的个体的方法，包括向该个体施用包括由个体细胞中的Ｌ－１（ＬＩＮＥ－１）逆转录转座子编码的逆转录酶的抑制剂或拮抗剂的治疗有效量的组合物，其中所述的抑制剂或拮抗剂阻断端粒酶阴性细胞中端粒的延长。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-15 10/758,3291.一种治疗患有癌症的个体的方法，包括向该个体施用包括由个体细胞中的L-1(LINE-1)逆转录转座子编码的逆转录酶的抑制剂或拮抗剂的治疗有效量的组合物，其中所述的抑制剂或拮抗剂阻断端粒酶阴性细胞中端粒的延长。2.权利要求1的方法，其中所述逆转录酶的抑制剂或拮抗剂包括反义序列、无机化合物、有机化合物、肽或小分子。3.权利要求1的方法，其中所述的反义序列能够与编码该逆转录酶的核酸杂交。4.权利要求1的方法，其中编码所述逆转录酶的核酸包括转录自DNA的RNA。5.权利要求1的方法，其中所述的反义序列包括嵌合的RNA-DNA寡核苷酸。6.权利要求1的方法，其中所述的有机化合物是核苷类似物。7.权利要求1的方法，其中所述的有机化合物是核苷类似物，其是3’-叠氮-2’，3’-双脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)、更昔洛韦或缬更昔洛韦，或其组合。8.权利要求1的方法，其中所述癌症是骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾上腺皮质癌或黑素瘤。9.权利要求1的方法，其中所述组合物通过口服、非肠道、皮下、肌肉、血管内或局部施用。10.一种治疗人类癌症的方法，其中所述的癌症是由于显示由所述人类细胞中L-1(LINE-1)逆转录转座子编码的逆转录酶诱导或介导的替代端粒延长的细胞造成的，该方法包括对患有癌症的人施用包括一种或多种核苷类似物、或其药物学上可接受的盐的治疗有效量的组合物。11.权利要求10的方法，其中所述的核苷类似物是选自3’-叠氮-2’，3’-双脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)、更昔洛韦和缬更昔洛韦中的至少一种。12.权利要求10的方法，其中所述癌症是骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾上腺皮质癌或黑素瘤。13.权利要求10的方法，其中所述组合物通过口服、非肠道、皮下、肌肉或血管内施用。14.权利要求10的方法，其中施用包括两种或多种所述核苷类似物的组合物。15.权利要求10的方法，其中施用的所述核苷类似物之一是每天大约10mg/kg体重到大约100mg/kg体重。16.一种干扰端粒酶阴性肿瘤细胞中端粒延长的方法，该方法包括对细胞施用有效量的由该细胞中L-1(LINE-1)逆转录转座子编码的逆转录酶的抑制剂或拮抗剂。17.权利要求16的方法，其中所述逆转录酶的抑制剂或拮抗剂包括反义序列、无机化合物、有机化合物、肽或小分子。18.权利要求16的方法，其中所述反义序列能够与编码逆转录酶的核酸杂交。19.权利要求16的方法，其中编码逆转录酶的核酸包括DNA、从DNA转录的RNA或从RNA逆转录的cDNA。20.权利要求16的方法，其中所述反义序列包括嵌合的RNA-DNA寡核苷酸。21.权利要求16的方法，其中所述有机化合物是核苷类似物。22.权利要求16的方法，其中所述有机化合物是核苷类似物，其是3’-叠氮-2’，3’-双脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)、更昔洛韦或缬更昔洛韦或其组合。23.权利要求16的方法，其中所述癌症是骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾上腺皮质癌或黑素瘤。24.一种防止或抑制端粒酶阴性细胞生长的方法，该方法包括使细胞接触核苷类似物；或用能够表达人L1RT反义序列的构建体转染细胞，该人L1RT反义序列与编码L1RT酶所必需的核酸的亚序列基本或完全互补。25.权利要求24的方法，其中使细胞接触浓度为0.2μM的核苷类似物。26.权利要求24的方法，其中所述核酸为mRNA。27.权利要求24的方法，其中所述核酸是人L1RT开放阅读框。28.权利要求27的方法，其中所述核酸编码包括SEQ ID NO的蛋白质。29.权利要求24的方法，其中所述核苷类似物是3’-叠氮-2’，3’-双脱氧胸苷(AZT)。30.权利要求24的方法，其中所述反义序列是DNA寡核苷酸、2′-O甲基寡核苷酸、肽核酸寡核苷酸或硫代磷酸寡核苷酸。31.权利要求30的方法，其中所述反义L1RT核酸具有包括SEQID NO1的核苷酸序列。32.权利要求24的方法，其中所述反义序列长度为大约8个到大约50个核苷酸。33.权利要求32的方法，其中所述反义序列长度为大约15个到大约25个核苷酸。34.权利要求24的方法，其中使细胞接触两个或多个与所述核酸的不同亚序列完全互补的反义序列。35.权利要求24的方法，其中所述反义序列是核酶的一部分。36.权利要求24的方法，其中所述端粒酶阴性细胞是癌细胞，其中该癌细胞选自骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾上腺皮质癌或黑素瘤。37.一种在能够进行L1RT转录的系统中干扰L1RT活性的方法，包括向该系统提供有效干扰该系统中L1RT活性的一定量的核苷类似物或反义化合物，其中该系统是体内或体外生长的细胞。38.权利要求37的方法，其中所述核苷类似物是3’-叠氮-2’，3’-双脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)、更昔洛韦或缬更昔洛韦或其组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾戈尔E邦达里夫，约翰S伯特拉姆，
申请(专利权)人：ALT解决方案公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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