本发明专利技术涉及通过施用α－氨基酰胺、尤其是沙非酰胺对学习和记忆中的认知缺陷的药物治疗。可用本发明专利技术的化合物治疗的认知障碍的实例是与以下相关的那些障碍，如孤独症、诵读困难、注意缺陷多动症、精神分裂症、强迫症、精神病、双相性精神障碍、抑郁症、图雷特综合征、儿童、青年人和成人中的轻度认知障碍（ＭＣＩ）和学习障碍、与年龄相关的记忆损伤、与年龄相关的认知衰退、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征、外伤性脑损伤亨廷顿病、进行性核上性麻痹（ＰＳＰ）、ＨＩＶ、中风、血管疾病、皮尼病或克雅病、多发性硬化（ＭＳ）、其他白质疾病以及药物诱导的认知恶化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗认知障碍的a-氨基酰胺衍生物 专利技术概述本专利技术涉及通过施用a-M酰胺、尤其是沙非酰胺对认知障碍即学习 和记忆缺陷的药物治疗。可用本专利技术的化合物治疗的认知障碍的实例是那 些与以下相关的障碍，如孤独症、诵读困难、注意缺陷多动症、精神分裂 症、强迫症、精神病、双相性精神障碍、抑郁症、图雷特综合征、儿童、 青年人和成人中的轻度认知障碍(MCI)和学习障碍、与年龄相关的记忆损 伤、与年龄相关的认知衰退、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征、外 伤性脑损伤亨廷顿病、进行性核上性麻痹(PSP)、 HIV、中风、血管疾病、 皮尼病或克雅病、多发性硬化(MS)、其他白质疾病以及药物诱导的认知恶 化。
技术介绍
认知性脑障碍的临床特征是记忆、认知、推理、执行功能、计划、判 断和情绪稳定性的渐进性损失，逐步导致深度精神衰退。 大量疾病可导致i人知障碍。神经心理学上的认知缺陷在患功能性神经精神障碍的人中是常见的。 其中精神分裂症是精神病的慢性、严重且致残的形式。科学家估计多至 75%的精神分裂症患者存在认知损伤。当使用高剂量时，用于精神分裂症 的传统治疗对治疗精神分裂症中的认知缺陷是无效的。虽然已报道了新近 开发的用于精神分裂症的疗法(称为"非典型抗精神病药，，)可能对认知缺 陷有一些作用，但该作用可能不持续或对日常功能没有改善。目前没有批 准用于治疗精神分裂症中的认知缺陷的药物。随着对痴呆的医学筛查的增加，确定了越来越多的患者通常更多地处 于多种病理状况，将没有达到痴呆的诊断标准但具有显著的记忆或认知损 伤的患者定义为轻度认知障碍。轻度认知障碍(MCI)是特征为并非痴呆的轻度近期记忆损失或其他认 知功能超出对年龄或知识背景预期的程度的显著损伤的病症。诊断MCI 的标准是记忆主诉；异常的日常生活活动；异常的常规认知功能；对所 处年龄而言记忆异常；非痴呆。归于MCI、与年龄相关的记忆损伤、与年龄相关的认知衰退的范畴或 相似的诊断范畴的患者的数目是惊人的。例如根据Barker等人，Br JPsychiatry, 1995年11月；167(5):642-8的估计，仅在美国就有1600万人以 上具有与年龄相关的记忆损伤。美国食品药品监督管理局的顾问团在2001年3月13日规定了 MCI ("区别于阿尔茨海默病(AD)中的痴呆的情况")是新药治疗的有效靼标， 而不论具体的药物是否也延緩痴呆的进程。但是到目前为止用于治疗该疾 病的药物仅具有轻微的、暂时的作用。已提出了多种药物(包括非甾体类抗炎药)、激素(尤其是雌激素)、维生 素(例如维生素E)和中草药制剂(尤其是银杏(Gingko biloba))作为对记忆损 失的治疗剂。也对MCI测试了标明用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制 剂。虽然其中一些活性剂具有希望，但仍不存在来自仔细执行、控制良好 的临床试验的有力效果。特征为认知缺陷的脑障碍也是与进行性神经元变性或继发于外伤、梗 死、缺氧、感染或脑积水的细胞死亡有关的病症，且特征是记忆损伤，以 及其他认知缺陷，所述认知缺陷具有导致痴呆的诊断的模式。与认知缺陷 和痴呆相关的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、HIV、血管疾 病、皮尼病或克雅病、多发性硬化(MS)、进行性核上性麻痹(PSP)和其他 白质疾病。这些疾病中，阿尔茨海默病在美国居最常见的引起死亡的医学 原因的第四位。2005年，估计阿尔茨海默病累及美国400万人以上，预计 在未来20年中数量还将增加。研究了大量药物对改善阿尔茨海默病的认知和行为方面的作用。FDA已批准了 5种治疗阿尔茨海默病的药物，但是这 些药物充其量仅产生轻微的緩解，并不能除去AD的病因。用于治疗AD 的5种已批准的药物是他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美 金刚。可惜这些药物对认知缺陷仅产生有限的且时间依赖性的益处。帕金森病(PD)是慢性的进行性神经疾病，临床特征是运动障碍，包括 僵直、运动徐緩、步态障碍、姿势不稳和通常在静息时出现的震颤，但一 些患者具有姿势和动作性震颤。神经学上PD的标志是黑质致密部中多巴 胺神经元变性，其导致这些神经元投射的紋状体中的多巴胺急剧耗竭。认 知损伤也是该疾病的特征，其甚至在非痴呆和早期PD患者中就出现了， 且不与该疾病的运动症状密切相关。明确1〖人可的是PD中有与注意力、警觉性、理解力、积极性、智力以 及最终的认知和记忆相关的缺陷。在大部分患者(大致50%)中、尤其是在 早期PD患者中这些缺陷没有广泛和严重到足以归为痴呆。而且在大部分 这些患者中，这些缺陷没有t艮到痴呆。在一些患者中，认知衰退可在轻 微帕金森病相关的皮质病理情况存在下发展，相反，广泛的皮质损伤并非 必然引起认知衰退(Braak， H等人，Neurology, 64: 1404-1410， 2005)。目前在PD中应用最广泛的药物是左旋多巴，尽管长期使用该药物后 有明显的严重运动并发症，其仍被认为是金标准。多巴胺激动剂(DA)自从 20世纪90年代初期得到普及，其不仅作为延迟使用左旋多巴的早期治疗， 而且当仅DA的效果不足以控制患者的运动损伤时，其还作为左旋多巴的 辅助治疗。可惜，目标在于通过恢复多巴胺能神经元功能来治疗帕金森病诱导的 运动损伤的药物干预不仅不能充分治疗认知缺陷，而且还经常对认知有负 面影响。文献中报道了左旋多巴对认知无效或者甚至有损伤作用的证据。大量 的文献描述了这一负面发现。以下所列的并非穷举Huber SJ等人，Neurology, 1987年8月；37(8): 1371-5; Huber SJ等人，Neurology, 1989年3月；39(3):438画40;8Poewe W等人，Ann Neurol. 1991年6月；29(6):670誦3;Kulisevsky J等人，Brain, 1996年12月；119 (Pt 6):2121-32;FeiginA等人，Brain 2003年6月10日；60(11):1744)。用于治疗PD的广泛处方的一类化合物多巴胺激动剂(DA)对帕金森病 患者的认知的作用也常常是负面的。在早期轻微帕金森病中评价了 Dl/D2混合型激动剂培高利特对认知功 能的作用(Brusa L等人，J Neural Tra醒.2005年2月；112(2):231-7)。清 洗期后进行认知评价，八周后(研究终点)进行重复，没有显示认知测试得 分的改善。在另一类轻微PD患者中，相比左旋多巴，D2/D3混合型激动剂普拉 克索轻微但明显地恶化了语言流畅性、损伤了短期语言记忆和注意-执行功 能，虽然其没有超出正常值(Bmsa L等人，J Neural Transm. 2003， 110:373-380)。另一种多巴胺能药阿朴吗啡对视觉空间工作记忆(WM)中的反应时间 有负面作用，但不影响行为的准确性(Costa A等人，Dement Geriatr Cogn Disord. 2003; 15(2):55-66)。这些数据显示虽然已证明多巴胺能活性剂以及尤其是左旋多巴和多巴 胺激动剂在改善PD患者的运动功能方面有效，但其对认知却具有有争议 的作用，甚至使一些具体的功能恶化。另 一方面，大量文献支持胆碱能药物尤其在阿尔茨海默病中可改善i人 知的推论。近期Emre 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的α－氨基酰胺类化合物或其异构体、混合物和可药用盐或酯用于制备改善认知功能和治疗认知损伤的药物的用途， Ｒ－Ａ－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－＊－ＣＲ↓［２］Ｒ↓［３］ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］ （Ⅰ） 其中： Ａ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ基团，其中ｎ是从０至５的整数，Ｘ是ＣＨ↓［２］、－Ｏ－、Ｓ－或－ＮＨ－； ｓ是１或２； Ｒ是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基环，其任选被一个或两个独立地选自卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷 基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或三氟甲基的取代基取代； Ｒ↓［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其任选被羟基或苯基取代；苯基， 其任选被一个或两个独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或三氟甲基的取代基取代；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与和其相连的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］独立地是氢 、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与和其相连的氮原子一起形成含５－７个原子的饱和的杂环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L贝纳蒂，P萨尔瓦蒂，S罗塞蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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