稳定的冻干聚血卟啉醚/酯组合物制造技术

本发明专利技术涉及对肿瘤选择性的可应用于光动力疗法的卟啉化合物的稳定冷冻干燥组合物，以及制备该组合物的方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种在光动力疗法中有用的含有对肿瘤选择性的卟啉化合物的冻干组合物。更具体地说，本专利技术涉及一种含有如已知的PHOTOFRIMⅡ 的聚血卟啉醚/酯制剂的冻干的组合及其冻干制剂的生产方法。采用卟啉及有关化合物的光动力疗法，若干年代已在此领域为人们所熟知。早在本世纪四十年代，人们就已知卟啉在肿瘤组织中具有发萤光的能力。卟啉看来能定位在肿瘤组织之中，在哪里被照光时，它们能吸收一定波长的光线，从而提供了一种通过荧光的定位而探测肿瘤的手段。因此，含有此类卟啉的制剂，对于诊断和检查这种肿瘤组织是很有用的。而且，当以适当波长光照射时，此卟啉化合物还可能破坏肿瘤组织，这可能是通过单氧(SingletOxygen)的生成。(Weishaupt，K.R.，etal.，CancerResearch(1976)pp.2326-2329)。在对肿瘤进行全身性的治疗时，这些吸收光线的化合物，尤其是与卟啉相关的化合物已广泛被用作为肿瘤治疗的一个方面。这些化合物的实用性是取决于它们在瘤组织中的定位能力，而这种组织与周围的正常组织界限分明(参见Dougherty，T.J.etal.，“Cancer∶PrineiplesandPracticeofOncology”(1982).V.T.deVita，Jr.etal.，eds.，pp.(1836-1844)。除了全身性地用于肿瘤治疗之外，更多的新的出版物详述了卟啉化合物的另一些用途。例如，美国专利第4，753，958号叙述了在治疗皮肤病中的卟啉的用途。美国专利4，727，027号揭示了，用对光敏感的化合物对含有诸如细菌和病毒的传染性有机体的生物样本进行灭菌处理方法，其中，光敏剂有呋喃香豆素(farocumarin)及其衍生物。如美国专利4，512，762号和4，574，682号所述，光敏卟啉对检查和治疗动脉粥样硬化斑是很有用的。此外，美国专利4，500，507号和4，485，806号中还描述了采用放射性示踪的卟啉化合物用于肿瘤成像。一种被广泛应用于早期阶段的肿瘤检查和治疗的光动力疗法的光敏制剂是一种血卟啉的粗制衍生物，也叫血卟啉衍生物HpD或如Lipson等人在J.Natl.CancerInst(1962)26∶1-8中所述制备的Lipson衍生物。采用这种制剂已进行了大量的研究，同时采用这种衍生物治疗恶性肿瘤也已作了广泛地报道(CancerRes.(1978)38∶2628-2635;J.Natl.CancerInst.(1979)62∶231-237)。Dougherty和他的合作者制备了一个更有效形式的血卟啉衍生物，它是通过HpD的超滤作用以减低分子量分子的含量而制得。这项工作是美国专利4，649，151号的主题，我们特此通过参考形式引入本专利技术。本专利技术进一步详细描述了采用那些所描述的组合物，以光疗治疗患者的方法。这种形式的药物实际上是一种由醚键(Doughterty，T.J.etal.，Adv，Exp.Med.Biol.(1983)160∶3-13)和酯键(Kessel，D.etal.，Photochem.Photobiol.(1987)36∶463-568)连接的卟啉单位的复杂混合物。这个复杂混和物，此处称为聚血卟啉醚/酯(“PHE”)，已在商标名称PHOTOFRINⅡ下上市，它是本专利技术的主题。目前，所提供的PHE是在正常的生理盐水中含有PHE的2.5mg/ml或5mg/ml的溶液中，这种PHE受热时迅速降介，因而在室温下相对来说是不稳定的。从而，此溶液必须保持冷冻状态以维持其效力。而且，在较高温度下，此溶液倾向于显示出大量粒子形成，除非被保持在冷冻并在使用之前随时溶解，这种较高的温度使此溶液变得不适于用作注射制剂。然而，此种冷冻溶液的应用有许多缺点。因为，此冷冻液必须被保持冷冻状态，并必须以冷冻状态才能被装运和储存，因而需要一个特殊的冷冻条件。例如，此产品必须放在使用诸如干冰之类物作为冷冻剂的特殊的容器里被装运，这是一主要的缺点，它增加了使用此产品的成本和后勤工作量。在使用温度上，冷冻的溶液须被贮存于-20℃，而此温度低于某些冷藏箱的操作温度，因而需要一个特殊的致冷设备。另外，此冷冻产品必须经过一个溶解阶段，因而不可能立即用于患者。这样，人们就需要一个PHE的配方，它在室温下可长期保持稳定，无须保持冷冻，从而无须特殊的运输和贮藏的条件。该领域技术人员知道，冻干一个在水溶液中相对不稳定的制品将能得到一个稳定的，因而其货架寿命比水溶液更长的制品。从而，一个冻干制品的优点超过粉状产品，因为它在注射服用之前可迅速溶解，并容易于重新构成。冻干在水溶液中不稳定的制品的又一个优点是，它能够以液态被加工并被灌入剂量容器内，在低温下干燥，从而消除不利的热效应，并可在干燥状态(在那里可能更稳定的)被储存。(见Remirgtio'sPharmaceuticalSeiences，Isfhedition.，pp.1483-1485(1975)。因此，冻干法将是一种取得在室温下具有所需要的稳定性，因而无须冷冻保藏的PHE配方的理想方法。Weinstein等人在美国专利第4，753，958号中揭示了一个治疗牛皮癣和其它皮肤疾病所用的血卟啉衍生物的典型配方，它是通过由冻干PHE的5mg/ml盐水溶液，并在一个适当的典型载体中重新构成而制备的。尽管冷冻干燥此冷冻PHE盐水溶液可能对制取适用于典型应用的制品是有用的，本专利技术者发现，在冷冻干燥此盐水溶液时会遇到一些问题。这些问题使配方很困难，所得的产品难于接受为注射用。当试图冷冻干燥一种含有15mg/mlPHE和5.4%氯化钠的浓缩盐水溶液时(此氯化钠数量需要在与水重构成产生一种等渗溶液，用于注射用的2.5mg/mlPHE溶液)，会发生PHE活性组分的部分沉淀(盐析)。另外，作为沉淀的结果，浓缩物的过滤极为困难，需要经常调换过滤器。同样，一些活性组分在过滤器上被除去。这样，此冻干制品是不同质的，它包括了分离的氯化钠和PHE相。这两个相可能由于差速结晶作用而在冷冻过程之中产生分离。再者，一种包含2.5mg/mlPHE的盐水溶液可被冷冻干燥，而此冷冻干燥过程将相当长，因为有较多的水要除去，且，由于溶液中存在氯化钠，同样会遇到过滤和沉淀中的问题。因而，很明显，这里需要提供一个在室温下长期很稳定，从而无须冷冻的PHE配方，但它能够克服冻干此盐水溶液所伴随的问题。本专利技术的目的之一是提供一种配制在水溶液中相对不稳定的PHE的方法，以致生产出一种在室温下可长期稳定的产品。本专利技术的另一目的是，提供一种PHE制剂，它是同质的，且适用于注射。本专利技术的再一目的是，提供一个冷冻干燥PHE溶液的方法，它可以避免在冷冻干燥PHE盐水溶液中所伴随的问题。由以下实施例可见，本专利技术的这些和其他目的和优点，对于此领域技术人员将是显而易见的。本专利技术在于发现了一个PHE光敏剂组合物，它在室温下是长期稳定的，并可以通过冷冻干燥法获得。本专利技术还基于下列的发现与冷冻干燥PHE盐水溶液相关的问题可由以下措施避免即从此溶液中除去氯化钠和从此水溶液中冷冻干燥PHE，然后与非盐水稀释液如5%葡萄糖注射液重新组合。人们惊奇地发现，一个可在室温下长期稳定的聚血卟啉醚/酯制剂，可以通过从一种非盐水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药学组合物，其特征在于它包括一种对肿瘤组织具光毒性的，血卟啉衍生物成分的冷冻干燥制剂，其中，所说的冷冻干燥制剂不含有氯化钠。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BE黑格，JR劳脱，VH纳林格里克，MC克苛罗，
申请(专利权)人：夸特拉逻辑技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]