交感人类白细胞干扰素的制药用途制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗细胞增殖失调、病毒感染以及其他不引起通常与干扰素治疗有关的明显的副作用的方法，这些方法包括根据需要施用具有疗效量的交感人类体白细胞干扰素。本发明专利技术还公开了交感人类体白细胞干扰素的药物制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用交感人类的白细胞干扰素治疗疾病的方法，本专利技术还涉及适于治疗疾病的交感人类白细胞干扰素的药物制剂。干扰素是具有抗病毒和抗增殖两种活性的胞质分裂体(cytokines)的一个亚纲。按生物化学和免疫特性区分，人类干扰素分为三类干扰素-α(白细胞)、干扰素-β(成纤维细胞)和干扰素-γ(免疫细胞)。通过对表征这些多肽的DNA进行分离和排序，现已至少鉴定出14种具有特定的氨基酸顺序的α干扰素(分类为亚型A-H)。由于α干扰素具有抗病毒和抗肿瘤生长抑制作用，它已受到人们广泛的注意，人们已考虑把它作为可能的治疗药剂。美国专利4503035中描述了对从全血的血沉棕黄层部分中分离出的人类白细胞干扰素进行纯化的方法，按这个方法制备的人类白细胞干扰素含有不同的人类白细胞干扰素氨基酸顺序的混合物。当在MDBK牛细胞系上试验时，该纯化材料的特异活性为0.9x108-4x108单位/mg蛋白质，而当在Ag1732人类细胞系上试验时，特异活性为2x106-7.6x108单位/mg蛋白质。美国专利4241174中公开了用亲细胞效应抑制检验法来测定干扰素抗病毒活性的方法。用国家卫生研究所(the National Institutes of Health)提供的人类白细胞干扰素作为参考标准来校正所测得的干扰素活性。美国专利4530901中公开了重组DNA质粒的结构(所述的质粒含有代表至少部分人类白细胞干扰素的顺序)以及在具有人类白细胞干扰素免疫或生物活性的一多肽在E.coli中的表达。美国专利4414150，4456748和4678751中公开了包含不同亚型顺序(如A和D、A和B以及A和F)结合的杂种α干扰素基因的结构。美国专利4695623和4897471公开了多种具有氨基酸顺序的新的人类白细胞干扰素多肽，它们具有包括在自然界出现α干扰素亚型多肽中每个位置找到的一般的或占优势的氨基酸顺序，并被称作交感人类白细胞干扰素(IFN-Con)。所公开的IFN-Con氨基酸顺序指定为IFN-Con1，IFN-Con2，cIFN-Con3。所述的专利中还公开了对基因进行编码的IFN-Con的制备方法和所述基因在E.coli的表达。Klein等人在J.Chromatog.454，205-215(1988)中描述了在E.coli中制造IFN-con1的纯化方法，据报道，用这种方式纯化的IFN-con1在用T98G人类细胞系检验亲细胞效应抑制检验法中测量时，具有3x109单位/mg蛋白质特异活性(Fish et al. J. Interferon Res. 9 97-114(1989))。用等电聚集法测定时可以发现，纯化的IFN-con1包括三个异构型，分别为甲硫氨酰IFN-con1，脱甲硫氨酰IFN-con1以及N末端被乙酰基阻断了的脱甲硫氨酰IFN-con1(Klein等人，Arch.Biochem.Biophys.276 531-537(1990))。美国和一些其他国家已批准α-干扰素用于治疗多毛细胞白血病、性病湿疣，卡波济氏肉瘤(Kaposi'sSarcoma，一种AIDS病人容易感染的癌症)，以及慢性非-甲非乙肝炎。α干扰素的两种变体已被批准用于治疗用途干扰素-α-2a，商标为Roferon-A以及干扰素α-2b，商标为INTRON-A。Roferon-A和INTRON-A的氨基酸顺序除在一个位置不同外，在其它位置与α干扰素亚型2(亚型A)的氨基酸顺序完全相同。除了标明的指示外，α干扰素在多种其他细胞增生失调症中可以单独使用或被评价，或与化学治疗剂配合使用，所述的细胞增生失调症包括慢性骨髓血白病、多样骨髓病、表面膀胱癌，皮肤癌(基细胞癌和恶性黑素瘤)、肾细胞癌、卵巢癌、低级淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤，以及神经胶质瘤。α干扰素与其他化学治疗剂结合可以有效地治疗由肺癌、结肠直肠癌和乳房癌引起的硬肿瘤(见Rosenberg等人的“PrincipleandApplicationsofBiologicTherapy”incancerPrincipleandPracticesofOncology，3rded.，Devita等人，eds.pp.301-547(1989)，BalmerDICP，AnnPharmacother24，761-768(1990))。现已知道，α干扰素影响多种细胞功能，包括在正常和异常细胞中的DNA复制、RNA和蛋白质合成。这样，干扰素不但对肿瘤或病毒感染的细胞有细胞毒性，而且这种细胞毒性在正常的健康细胞中也有所表现。结果，在干扰素治疗中，特别在需要高剂量时会出现不良的副作用。施用干扰素可能导致骨髓抑制，从而减少红细胞、白细胞和血小板的水平。高剂量干扰素通常会引起类似流行性感冒的症状(如发烧、疲劳、头痛和发冷)，胃肠道混乱(如缺乏食欲、恶心和腹泻)，目眩和咳嗽。在不减少干扰素治疗优点的情况下，减少或消除这种治疗的不良的副作用将是有用的。因此，本专利技术的一个目的是提供对干扰素治疗敏感疾病的治疗方法，其中与现行的实际治疗方法相比，通常由α-干扰素治疗法引起的不良的副作用被显著降低或完全抑制掉。本专利技术的另一个目的是，与现行的实际治疗方法相比，提高用干扰素治疗疾病的治疗效果并不会相应地增加不良的副作用的频率或严重程度。本专利技术包括对一种干扰素疗法敏感的疾病的治疗方法，包括对哺乳动物(最好是人)施用具有疗效量的交感人类白细胞干扰素(IFN-con)。本专利技术是基于这样一个发现，即IFN-con在病人中引起的副作用不象α干扰素那样大。本专利技术可以治疗的疾病一般都对α干扰素治疗法敏感。换句话说，IFN-con有助于治疗那些用α干扰素(如IntronA)治疗的同样疾病，这些疾病例如可以包括(但不限于)细胞增生失调和病毒感染。IFN-con有助于治疗与癌症经常有关的细胞增生失调症。这种失调包括(但不限于)多毛细胞白血病和卡波济氏肉瘤。IFN-con可以单独使用，或与其他用于治疗癌症和其他增生失调治疗手段结合使用。在一个优选的实施例中，IFN-con与具有疗效量的一个或多个刺激骨髓细胞增殖或分化的因子(例如粒性白细胞群体刺激因子(G-CSF)粒性白细/巨噬细胞群体刺激因子(GM-CSF)、内白细胞杀菌素-1(IL-1)、内白细胞杀菌素-3(IL-3)、内白细胞杀菌素-6(IL-6)、红血球生成素、以及干细胞因子(SCF)组合使用。G-CSF是与IFN-con共同使用的优选因子。用IFN-con可治疗的病毒疾病包括(但不限于)甲型肝炎、丙型肝炎、其他非甲非乙肝炎、乙型肝炎、疱疹病毒(EB、CML、单纯性疱疹)、乳头状瘤、痘病病毒、细小核糖核酸病毒、鼻病毒，HTLVⅠ、HTLVⅡ、以及人体旋转病毒(rotavirus)。虽然早已了解上述疾病可以用α干扰素治疗，但伴随这种治疗的副作用严重限制了这种治疗的总的有效作用。在某些情况中，例如Epstein-Barr感染(非洲淋巴细胞瘤感染)，伴随α干扰素治疗的副作用实际上排除了用α干扰素治疗的可能性。因此，就本专利技术而言，用IFN-con可治疗的疾病包括这样一些疾病，在这些疾病中，α干扰素治疗表现一些效果，但它不能用已知的干扰素治疗，因为负的副作用胜过该治疗的效果。现已发现(并且在此公开)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个治疗用一种干扰素可以治疗的疾病的方法，可以降低或消除与施用干扰素有关的一种或更多种副作用，包括对所述患者施用一种具有疗效量的交感白细胞干扰素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LM左拉特，MW泰勒，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]