富马酸衍生物在治疗心功能不全中的应用制造技术

根据第一方面，本发明专利技术涉及选自以下组中的富马酸衍生物在制备用于治疗或预防心功能不全、尤其是左心室功能不全、心肌梗塞和心绞痛的药物中的应用：富马酸二烷基酯、富马酸氢单烷基酯、富马酸单烷基酯盐、富马酸单酰胺、富马酸单酰胺盐、富马酸二酰胺、富马酸单烷基酯单酰胺、这些化合物的碳环或氧杂碳环寡聚物以及其混合物。根据第二方面，本发明专利技术涉及选自以下组中的富马酸衍生物在制备用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病、尤其是由过敏、感染、镇痛药、工作条件或劳累造成的哮喘，哮喘的混合形式或心源性哮喘的药物中的应用：富马酸二烷基酯、富马酸氢单烷基酯、富马酸单烷基酯盐、富马酸单酰胺、富马酸单酰胺盐、富马酸二酰胺、富马酸单烷基酯单酰胺、这些化合物的碳环或氧杂碳环寡聚物以及其混合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及富马酸衍生物在制备用于治疗心功能不全和哮喘的药物中的应用。
技术介绍
富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯及其盐已经成功地用于治疗银屑病较长的时 间。该应用已经记载在许多专利中，参见，例如，DE 2530372,DE 2621214或EP-B-03U697。另外，已经记载有富马酸单酯和二酯在治疗自身免疫性疾病例如多发性关节炎或 多发性硬化中的应用(参见DE 19721099. 6和DE 19853487. 6)以及在移植药物中的应用 (参见 DE 19853487. 6 和 DE 19839566. 3) 而且，从 DE 10101307. 8 和 DE 10000577. 2 中 可以知道富马酸单酯和二酯在治疗NF κ B-介导的疾病以及治疗线粒体病和/或作为NF κ B 抑制剂的应用。所有提及的出版物描述了富马酸单酯和二酯，其任选地以某种盐的形式存 在。另外，从DE 10133004. 9可以知道富马酸单酰胺和二酰胺在治疗所述适应症中的 应用。这些酰胺是由氨基酸形成，且优选地由特定肽形成。最后，从DE 10217314. 1可知富 马酸寡聚物和它们在治疗所述疾病中的应用。突发性的、显著的呼吸窘迫称作哮喘(支气管哮喘)，约4-5%的工业国家人口患 有该病，且有上升的趋势。该呼吸窘迫是因为由反应过度的支气管系统引起的呼吸道的可 变的和可逆的阻塞，其由外源的和/或内源的刺激触发。这些刺激包括化学的或物理的刺 激因素、感染、劳累(physical effort)和/或情感因素。在该病持续较长时间后，经常发 生继发性疾病如慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺膨胀不全或肺心病或呼吸心功能不 全(respiratory cardiac insufficiency)。根据病因，分为下述哮喘变体，即由过敏、感染、镇痛药、工作条件或劳累造成的哮 喘，哮喘或心源性哮喘(asthma cardiale)、鼻性哮喘和尿毒性哮喘(asthma uremicum)的 混合形式。特别地，由于在左心室功能不全的情况下肺循环的堵塞增加，心源性哮喘会导致 呼吸窘迫。现在，除经证实的仅避免触发哮喘的刺激的方法外，例如还在哮喘的药物治疗和/ 或在减轻哮喘中给药例如β "2拟交感神经药、皮质留类、拟迷走神经药物、茶碱、抗炎药和 抗过敏剂。在分子水平，哮喘的特征似乎是肺中Th2淋巴细胞的活性升高，这又导致一些Th2 细胞因子的释放增加，从而最终产生哮喘的已知特征，例如IgE同种型变换，粘液生成和嗜 曙红细胞的募集和活化。另外，Th2细胞因子似乎通过称作JAK-STAT的信号转导途径导致 其它Th2细胞的分化，从而产生自增强的循环。还观察到间充质细胞、尤其是支气管平滑肌 细胞的增殖增加。所谓的JAK-STAT信号转导途径(两面神激酶(Janus kinase)信号转导物和转录 途径的活化剂)是用于将由信号肽如细胞因子传递的信息传递到细胞和/或核内部的途 径。信号转导通过STAT蛋白发生，其存在于胞质中，且最初是无活性的；在人类中已知有7 种不同的STAT蛋白。由于受体配体结合到细胞表面，这些STAT蛋白通过磷酸化的方式迅 速活化，例如，通过两面神激酶。磷酸化导致STAT蛋白的均二聚化和杂二聚化，该二聚体能 迅速被转运进核中，它们在那里结合目标启动子，并急剧增强该启动子的转录速率。心脏在应激下(应激性功能不全(stress insufficiency))或在已经静息时(= 静息性功能不全(rest insufficiency))输出用于代谢的血液和/或接受静脉回流的急性 或慢性的无能被称为心功能不全。功能不全可为纯左心室或右心室功能不全，但是也可以 影响2个心室。心功能不全的临床症象就病因学而言可归因于多种原因，尤其是心肌和心内膜的 炎性和退行性病变(degenerative change)、冠状循环障碍、心肌梗塞和损伤。随后，心功能 不全导致外周循环病变、呼吸障碍尤其是心源性哮喘、肾功能不全和电解质代谢障碍和水 肿和骨骼肌功能受损(reduced functional capacity)。适应症分为急性心功能不全、能量心功能不全(energetic cardiac insufficiency)、能量一动态心功能不全(energetic-dynamic cardiac insufficiency) 和衰弱型心功能不全(hypodynamic cardiac insufficiency)(也称作HEGGLIN综合 症II)、兴奋运动型心功能不全(excitomotoric cardiac insufficiency)、心律失常 (cardiac arrythmics)引起的心功能不全、血氧不足性、潜在的、原发的、代偿性、相对或应 激性功能不全和/或左心室功能不全。现在，促进收缩物质用于心功能不全的药物治疗，今天仍然使用糖苷(尤其是地 高辛和洋地黄毒苷)来治疗慢性形式。但是，在最近几年中，血管扩张剂(硝基化合物和双 胼屈嗪、α阻断剂、钙拮抗剂和尤其是ACE抑制剂)越来越重要。ACE抑制剂对于长期治疗 是最重要的。另外，使用了利尿剂。使用儿茶酚胺治疗急性形式，也可以使用氨力农。本专利技术的一个目的是提供另一种用于治疗心功能不全和哮喘的药物。特别地，本 专利技术的一个目的是提供一种在其相互重叠的领域内用于心源性哮喘和左心室功能不全的 治疗剂。本专利技术的另一个目的是提供两种适应症单独的或在其相互重叠的领域的治疗剂， 由于它的良好耐受性，该治疗剂适用于长期治疗。通过富马酸衍生物在制备用于治疗特别是人类的哮喘和/或心功能不全的药物 或药物制剂中的应用，达到了本专利技术的目的。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及选自以下组中的富马酸衍生物在制备用于治疗或预防 心功能不全、尤其是左心室功能不全、心肌梗塞和心绞痛的药物制剂中的应用富马酸二烷 基酯、富马酸氢单烷基酯、富马酸单烷基酯盐、富马酸单酰胺、富马酸单酰胺盐、富马酸二酰 胺、富马酸单烷基酯单酰胺、这些化合物的碳环或氧杂碳环寡聚物以及其混合物。根据第二方面，本专利技术涉及选自以下组中的富马酸衍生物在制备用于治疗哮喘和 慢性阻塞性肺病、尤其是由过敏、感染、镇痛药、工作条件或劳累造成的哮喘、混合形式的哮 喘或心源性哮喘的药物制剂中的应用富马酸二烷基酯、富马酸氢单烷基酯、富马酸单烷基酯盐、富马酸单酰胺、富马酸单酰胺盐、富马酸二酰胺、富马酸单烷基酯单酰胺、这些化合物 的碳环或氧杂碳环寡聚物以及其混合物。如下面和所附权利要求书所述，本专利技术同样涉及抑制支气管平滑肌细胞摄入 3H-胸苷的方法，以及抑制这些细胞增殖的方法。最后，本专利技术涉及上述富马酸衍生物在抑制PDGF诱导的STATl活化中的应用。 附图说明图1中的柱状图所示为给药DMF后、局部缺血和对照组的梗塞程度。图2所示为当加入DMF时对PDGF-诱导的3H-胸苷掺入支气管平滑肌细胞中的抑 制百分比。图3中的柱状图所示为在没有或有DMF和/或地塞米松存在的情况下，受到PDGF 刺激的支气管平滑肌细胞的细胞增殖百分比。图4中的柱状图所示为在没有或有DMF存在的情况下，食用高盐餐8周之前和之 后的Dahl大鼠左心室扩张末期直径。具体实施例方式根据其一个方面，本专利技术总体上涉本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自以下组中的富马酸衍生物在制备用于治疗或预防心功能不全、心肌梗塞和心绞痛的药物中的应用：富马酸二烷基酯、富马酸氢单烷基酯、富马酸单烷基酯盐、富马酸单酰胺、富马酸单酰胺盐、富马酸二酰胺、富马酸单烷基酯单酰胺、这些化合物的碳环或氧杂碳环寡聚物以及其混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德拉库马尔乔希，汉斯彼得斯特雷贝尔，克里斯蒂安佐格，米夏埃尔塔姆，
申请(专利权)人：富马法姆股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]