苯烷基胺的用途制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术公开了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐在制造降胆固醇药物中的用途，以及式Ⅰ所代表的新化合物。其中式Ⅰ中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｌ，ｎ和Ｑ具有说明书所给的定义。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐在制造降胆固醇药物中的用途。式Ⅰ如下 式中R1和R2之一是C1-7烷基，另一个是C1-7烷基或C2-6链烯基甲基;L是C1-11亚烷基或C2-11亚烯基，它可选地通过氧原子与苯基键合，或者L是1，4-亚苯基;n＝0，或者L包含氧原子，n＝0或1;Q是C1-7烷基，C2-10链烯基或式Q′基团 R是H，卤素，CF3，CN或NO2;R3和R4是H，C1-4烷基或卤素，且R5是H或当R是H时，R5是H或卤素。而且，本专利技术还涉及式Ⅰ范围内的新化合物，例如4-氧基]-3-氯二苯酮，4-氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-氧基]-3，4′-二溴二苯酮，3-氯-4′-碘-4-氧基]二苯酮，4′-溴-3-氯-4-氧基]二苯酮，2，4-氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-氧基]-3-氯二苯酮，4′-溴-3-氯-4-氧基]二苯酮，3，4-二氯苯基·4′-4-联苯基酮，4′--4-联苯基·3，4-二氯苯基酮，(RS)-4′-(二甲氨基甲基)-4-联苯基·2，6-二甲基-5-庚烯基酮，对溴苯基·2-氯-4′--4-联苯基酮，4′--4-联苯基·丙基酮苯基]-(4-溴苯基)甲酮，苯基]-(4-溴苯基)甲酮，-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-苯基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮，(E)--3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)-苯基]-(4-碘苯基)甲酮，(E)-1--3-氟苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)--3-氟苯甲酰基]苄腈，(E)-4-苯甲酰基]苄腈，(E)--3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮，(E)-1-苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，(E)--2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-苯基]-(4-氟苯基)甲酮，(E)-1--3-氟苯基]-6-甲基庚-5-烯-2-酮，(E)-2--3-氟苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-2-苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-(4-溴苯基)-苯基]甲酮，4′--2-氯-4-联苯基·对溴苯基酮，4′--4-联苯基·4-甲基-3-戊烯基酮。术语“烷基”和“亚烷基”是指分别带有一个和两个自由价键的直链或支链的饱和烃残基，分别例如甲基、乙基、丙基、异丁基和叔丁基以及亚甲基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。术语“链烯基”和“亚烯基”是指含有双键并分别带有一个和两个自由价键的直链或支链烃残基，分别例如乙烯基和丙烯基以及亚丙烯基。化合物Ⅰ与无机和有机酸如HCl，HBr，H2SO4，HNO3，柠檬酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的盐可考虑作为药学上可接受的酸加成盐。优选的式Ⅰ化合物是那些n＝0且R5是H的式Ⅰ化合物。其它优选的式Ⅰ化合物是那些各基团如下定义的式Ⅰ化合物a)R′是甲基，R2是甲基、乙基、丙基或烯丙基和/或b)L是基团-CH＝CHCHO-(特别是反式的)，-(CH2)5-，-(CH2)6，-(CH2)3O-，-(CH2)6O-或1，4-亚苯基和/或c)R3是H，Br，Cl，F或CH3和/或d)Q是丙基、戊基、异已基、4-甲基-3-戊烯基或2，6-二甲基-5-庚烯基，或者e)Q是基团Q′，其中R是H，Br，Cl，F，I，CF3，CN或NO2和/或R4是H，Br，Cl，F或CH3和/或R5是H或F。特别优选的是各基团如下定义的式Ⅰ化合物a)L是C5-11亚烷基或C5-11亚烷氧基，特别是-(CH2)6-或-(CH2)5O-;C3-11亚烯氧基，特别是-CH＝CHCH2O-或1，4-亚苯基和/或b)R3是H或卤素和/或c)Q是C2-10链烯基，特别是4-甲基-3-戊烯基或者是基团Q′，其中R是CN，NO2或卤素，特别是Br，Cl或F，且R4是H或Cl，尤其是各基团如下定义的化合物a)R′是甲基，R2是甲基或烯丙基和/或b)L是-(CH2)5O-，CH＝CHCH2O-或1，4-亚苯基和/或c)R3是H或F和/或d)Q是4-甲基-3-戊烯基或基团Q′，其中R是Br，Cl，CN或NO2，R4是H或Cl且R5是H。优选化合物的例子有反式-4-氧基]-4′-溴二苯酮，反式-4-氧基]-4′-硝基二苯酮，对-4-联苯基]羰基]苄腈，2-氯-4-硝基苯基·4′--4-联苯基酮，反式-4-氧基]-2′，4′-二氯二苯酮，苯基]-(4-溴苯基)甲酮，-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)--3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，(E)--2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮。式Ⅰ化合物及其盐可按照美国专利第5106878，5137920和5177067号所述方法制备。这些专利中未特别命名的化合物是本专利技术的目的。这些新化合物的制备描述于下列实施例中。式Ⅰ化合物及其盐具有降胆固醇活性，因而可特别用来控制和预防高胆固醇血症和动脉粥样硬化，而它们是心血管疾病的主要成因。为证明式Ⅰ化合物及其盐的降胆固醇活性，进行经D.L.Brasaemle和Attie A.D.(Biotechniques第6卷，1988年，第418-419页)改进的M.Krieger实验(Anal.Biochem.第135卷，1983，第383-391页)。在这次实验中，利用了该类胆固醇合成抑制剂保护CHO-K1细胞(取自中国仑鼠的卵巢细胞)免受多烯抗生素两性霉素B的细胞毒素作用的性质。其对胆固醇合成抑制作用可表达为对活细胞的保护作用，而且这一保护作用又可表达为与未处理细胞相比存活细胞的数目的。下表中以nM/l为单位的EC50值是当50%细胞存活时化合物浓度。 2，4-二氟苯基。4′--4-联苯基酮盐在上述实验中测定的EC50值为400nM/l。进行类似J.Biol.Chem.256(1981)，第11923-11931页所述的实验程序以进一步证实式Ⅰ化合物及其盐的降胆固醇活性。因此，以平行地引起对LDL受体的刺激作用为基准，测定了该类化合物对人体肝细胞瘤细胞(Hep G2)中胆固醇合成的抑制作用。将该细胞置于微量滴定盘中，用胆固醇合成抑制剂处理。LDL受体的浓度用ELISA方法以C7-LDL抗体为原发抗体测定。下表B中以nM/l为单位的EC50值为与对照组(未经处理的细胞)相比，使受体活性增加了50%时胆固醇合成抑制剂的浓度。 上述表A和B中取代基R3的2位或3位分别对应于式Ⅰ中-(CH2)nC(O)Q基团的邻位和间位。这些化合物的毒性低，例如20号化合物的LD50为1250-2500mg/kg(小鼠口服)。式Ⅰ化合物及其盐可用作药用制剂中的活性成分。该药用制剂以例如片剂、包衣片剂、糖衣药丸、软和硬明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式口服给药，可将活性物质与药用惰性、无机或有机的辅料(carriers)混合以制成上述制剂。例如可以乳糖、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸或其盐为辅料用于例如片剂、包衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊的制造。用于软明胶胶囊的适当辅料是例如植物油、蜡或脂，但对于软明胶胶囊的情况，通常不用辅料，这取决于活性成分的性质。供制备溶液剂和糖浆剂用的适当辅本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐在制造降胆固醇药物中的用途，式Ⅰ如下：＊＊＊ Ⅰ式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一是Ｃ↓［１－７］烷基，另一个是Ｃ↓［１－７］烷基或Ｃ↓［２－６］链烯基甲基；Ｌ是Ｃ↓［１－１１］亚烷基或Ｃ↓［ ２－１１］亚烯基，它可选地通过氧原子与苯基键合，或者Ｌ是１，４－亚苯基；ｎ＝０，或者Ｌ包含氧原子，ｎ＝０或１；Ｑ是Ｃ↓［１－７］烷基，Ｃ↓［２－１０］链烯基或式Ｑ↑［１］基团：＊＊＊ Ｑ↑［１］Ｒ是Ｈ，卤素，ＣＦ↓［３］，Ｃ Ｎ或ＮＯ↓［２］；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基或卤素，且Ｒ↑［５］是Ｈ或当Ｒ是Ｈ时，Ｒ↑［５］是Ｈ或卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J伊比，P圭里，S乔力登，O莫兰德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]