化合物作为制备用于预防和治疗近视的药物的用途制造技术

＊＊＊ 预防和治疗近视的组合物，含有下式的化合物或其盐。 其中Ｒ是烷基，Ｒ↑［１］是氢或氨基，并且Ｒ↑［２］是羧基或四唑。本发明专利技术预防和治疗近视的组合物不仅显示了对兔睫状平滑肌的松驰作用，也表现了对用Ｍｙｄｒｉｎ－Ｍ，一种常用预防和治疗近视的制剂没有效果的患者预防和治疗近视的优良功效。另外，这种组合物没有放瞳应答，能够有益地用来预防和治疗近视。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于预防和治疗近视的组合物。近视被定义为进入眼的平行光线在视网膜前聚焦的状态。近视一般包括以下两类。其一是轴性近视。这是因晶状体厚度正常时眼的长轴异常所引起的，并且在这种类型中经常发现严重近视。轴性近视通常始发于婴儿期，眼轴逐渐生长，在眼底发展异常。特别是，能观察到视网膜和脉络膜萎缩，色素异常增加和减少，玻璃体混浊，视网膜出血导致视网膜脱离甚至失明。另一种近视是屈光性近视，由于阅读，眼的近距离工作如VDT(可视显视终端)工作等使角膜和晶状体的工作强度过重而导致角膜曲率异常或晶状体厚度增加所引起的。其中包括假性近视，它是由睫状平滑肌持续和生长收缩的不固定状态所引起的。假性近视是屈光性近视中在滴注睫状肌麻痹之前晶状体增厚的状态。然而滴注睫状肌麻痹之后，晶状体厚度变薄，且屈光误差向远视一方迁移1D(曲光度)或更多。然而很难明确区分这两种近视(轴性近视和屈光性近视)，据说，经常可看见这两种近视共存。当前，尽管近视原因仍有待于澄清，但一般认为眼的近距离工作是近视的原因之一。特别是，当进行眼的近距离工作时，睫状平滑肌的收缩使晶状体增厚。这种状态持续很长时间造成无法恢复其原来状态，从而导致睫状平滑肌的基质的变化引起屈光性近视，进一步引起眼后膜脆弱使眼轴生长导致轴性近视。另外，睫状平滑肌收缩状态的缓解据说可治疗近视。为此，局部使用药物如托品酰胺(滴注)被用来缓解睫状平滑肌的张力。然而该药功效随患者的不同而变化并且不能完全令人满意。除用药外，也尝试了物理疗法如低频治疗，超声治疗和向远处瞭望训练，却没有一种能得到令人满意的效果。如上所述，没有令人满意的预防和治疗近视的方法或组合物。因此，患者和医生双方都强烈希望开发一种预防和治疗近视的优良组合物的方法。根据本专利技术，已发现下面式(Ⅰ)化合物出人意料地使睫状平滑肌松弛，控制晶状体厚度，其机理不同于一般使用的以含托品酰胺为活性成分的药物。该化合物的作用通过使近视状态的屈光误差恢复到正常范围显示了优秀的预防和治疗近视的功效，从而完成了本专利技术。该化合物是本专利技术预防和治疗近视组合物的活性成分，它同时具有，如日本专利未审公开号61-10587中所描述的，对SRS-A产物的抑制作用，抗SRS-A的拮抗作用，以及抑制源于IgE-传递的变应性的组胺释放，并且已知具有强抗应变活性和抗感染活性。该化合物除具有上述功能外，本专利技术者第一次发现它对睫状平滑肌的收缩具有优越的松弛作用。因此，本专利技术涉及(1)一种预防和治疗近视的组合物，它含有一种化合物结构式为 其中R是烷基，R1是氢或氨基，以及R2是羧基或四唑，或它们的一种盐；(2)如上(1)中所描述的预防和治疗近视的组合物，其中烷基是异丙基；(3)如上(1)所描述的预防和治疗近视的组合物，用于眼睛局部施药；(4)如上(3)中所描述的预防和治疗近视的组合物，是一种眼部滴加剂；(5)如上(4)中所描述的预防和治疗近视的组合物，是一种含水的眼部滴加剂；以及(6)如上(5)中所描述的预防和治疗近视的组合物进一步含有一种增溶剂。附图说明图1是显示了用下文将提到的AA-673或托品酰胺治疗后氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线图，其中由氯化氨甲酰胆碱单独引起的最大收缩为100%。在该图中，横坐标轴表示氯化氨甲酰胆碱浓度(M)的一般对数值(logM)，而纵坐标轴表示收缩应答。在该图中，O表示单独的氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线(n=8)，而▲是用3×10-5M AA-637治疗5分钟后的浓度-应答曲线(n=7)，△是用10-4M AA-673治疗5分钟后(n=7)以及□是用10-6M托品酰胺治疗5分钟后(n=6)的浓度-应答曲线。图2表示使用AA-673或托品酰胺由氯化氨甲酰胆碱(3×10-5M)引起紧张收缩的松弛作用，其中以最大紧张收缩和放松状态之差为100%。在该图中，横坐标轴表示药物浓度(M)的一般对数值(logM)，而纵坐标轴表示松弛作用的百分比。在该图中，△是AA-673(n=7)和□是托品酰胺(n=7)。图3表示滴入氯化氨甲酰胆碱后屈光误差变化的图。在该图中，横坐标轴表示第一次滴入氯化氨甲酰胆碱后的时间(min)。纵坐标轴表示基于初始屈光误差(在滴注氯化氨甲酰胆碱之前的即刻值)的变化(D)。在该图中，△表示滴注了生理盐水后眼的屈光误差，▲表示滴注了AA-673后眼的屈光误差，且↓表示滴注氯化氨甲酰胆碱。每个值表示的是两个动物的屈光误差和标准误差的平均变化值。图4是表示用下面将提到的T-19465治疗后氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线图。在该图中，横坐标轴表示氯化氨甲酰胆碱浓度(M)的一般对数值(logM)，而纵坐标表示收缩应答。在该图中，O表示单独的氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线，而□表示用10-4MT-19465治疗5分钟后的浓度-应答曲线。图5是表示使用T-19465后，由氯化氨甲酰胆碱(3×10-5)引起的紧张收缩的松弛作用图。在该图中，横坐标轴表示T-19465浓度(M)的一般对数值(logM)，而纵坐标轴表示收缩应答。式(Ⅰ)中的R代表的烷基 优选具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。其例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基和正己基。R更优选具有1到3个碳原子的直链或支链烷基，最优选的R是异丙基。R1是氢或氨基。R2是羧基-COOH或四唑 优选羧基。其中R2是羧基的式(Ⅰ)化合物的物理化学性质和制备详细描述于，如日本专利未审公开号10587/1986。另外其中R2是四唑的式(Ⅰ)化合物的物理化学性质和制备被详细描述于，例如，日本专利未审公开号48798/1979。式(Ⅰ)的化合物也可以作为一种药学上可接受的盐被使用。作为这样的盐，有例如与无机碱，有机碱，无机酸或有机酸或碱性或酸性氨基酸生成的盐。无机碱的例子包括碱金属如钠和钾，碱土金属如钙和镁，铝和铵。有机碱的例子包括三甲胺，二乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N′-二苄基亚乙基二胺。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸的例子包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。碱性氨基酸的例子包括精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸的例子包括天冬氨酸和谷氨酸。这些盐可以通过实质上已知的方法如描述在例如日本专利未审公开号10587/1986的方法或类似方法制备。从后面将提到的由实验例所证明，化合物(Ⅰ)和它的盐对睫状平滑肌的收缩具有优越的松弛作用，因此可用作预防和治疗近视的组合物。本专利技术预防和治疗近视的组合物可通过口服或肠胃外途径安全地施于哺乳动物如人，兔，狗，猫，牛，马，猴等。可通过例如将化合物(Ⅰ)或其盐与药学上可接受的载体混合来制备本专利技术预防和治疗近视的组合物。药学上可接受的载体的例子包括通常被用作制备材料的多种有机或无机载体。制备固体制剂，可以适当地使用赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。对于液体制剂可适当使用溶剂，增溶剂、悬浮剂、增稠剂、等渗剂，缓冲剂，止痛剂等。如果需要，可以按常规方法使用制剂中的添加剂如防腐剂，螯合剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、香料、芳香剂等。赋形剂合适的例子包括乳糖、蔗糖、甘露本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防和治疗近视的组合物，含有式（Ⅰ）化合物或其一种盐。＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是烷基，Ｒ↑［１］是氢或氨基，Ｒ↑［２］是羧基或四唑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：重光利朗，渡边则子，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]