透皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种非麻醉止痛药叔丁啡皮肤渗透作用极好的、且能在长时间内以稳定状态保持高血药浓度的透皮吸收制剂。施用叔丁啡盐酸盐和／或叔丁啡的透皮吸收制剂包括具有膏药层在其一个表面上的支持物，该膏药层含有压敏胶，叔丁啡盐酸盐和／或叔丁啡以及渗透增强剂，其中渗透增强剂含有具有６到８个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物，且该膏药层含有至少１０％（重量）的具有６到８个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少５％（重量）的十四烷酸异丙酯，其条件是整个渗透增强剂的含量范围为２５到５０％（重量）。单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯作为渗透增强剂组合使用协同地提高叔丁啡盐酸盐和／或叔丁啡的皮肤渗透作用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于经皮施用叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂用于缓解晚期癌疼痛或手术后疼痛。据世界卫生组织统计，世界各国癌症病人的总数约达3千7百万。在癌症的晚期，约80到90％的病人遭受疼痛的折磨，尽管其疼痛的程度对于不同的患者有所不同。癌症晚期，各种社会的和精神上的痛苦使得身体的疼痛更加难以忍受。因此，减轻疼痛使之在生命的最后具有人道的时光不仅对病人本人而且对其家庭成员都是非常有意义的。缓解癌症疼痛的最终办法是施用吗啡。然而，因为吗啡是麻醉药，使用它有某些顾虑。因此，需要开发一种强有效的非麻醉止痛药。在这些情况下，已经开发出了叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡(在某些情况下，下文称之为“叔丁啡(盐酸盐)”)。叔丁啡(盐酸盐)是一种止疼功效比吗啡高30倍的非麻醉止痛药，并且以注射液、舌下片和栓剂形式使用以缓解癌症疼痛和手术后疼痛。然而，叔丁啡无法解决给予阿片止痛药所伴随的那些严重问题，如在口服使用时所产生的成瘾性和低的生物利用度(BA)。例如，叔丁啡的胃肠道的生物利用度仅约10％，而它的舌下生物利用度仅约50％。那就是说，口服叔丁啡的剂量应当高于静脉给药剂量的约10倍，这表明使用叔丁啡遇到严重的问题。这是由于过量施用叔丁啡所引起的呼吸抑制不能用拮抗剂如丙烯去甲吗啡(它是一种适用于麻醉剂中毒的解毒药)来治疗。另一方面，注射液通常应由医生或护士来给药，这给家庭治疗带来了困难。而且注射液持续时间短，因此应当以短的时间间隔给药。这些特征妨碍了急性疼痛的急诊治疗。栓剂也有持续时间短的缺陷。另一方面，经皮给药(近来对此进行了充分研究)具有许多优点，这些优点如下所述(1)预期经皮给药可使药效持续24小时或更长，这样可不必象注射液、舌下片和栓剂那样频繁给药。(2)预期经皮给药可使吸收均匀并因此可避免过量给药。所以可减轻副作用。(3)经皮给药既不引起消化道吸收/滞留方面的任何不均匀也不产生肝脏中的首过效应。(4)经皮给药甚至可用于不能口服给药的病人。然而，经皮吸收的药物量通常很小，因此在实际可用的粘合区域上(即100cm2或更小)几乎不能吸收所需剂量。这似乎是因为皮肤的角质层起屏障作用。叔丁啡(盐酸盐)也不例外，而且显示极差的经皮吸收作用。所以已经尝试开发一种叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂具有上面所述的许多优点(例如，JP-A-2-191214，JP-A-2-191215，JP-A-2-237915，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926，美国专利5069909；本文中所用的术语“JP-A”意指“未审查的日本专利申请公开”)。然而，这些专利的大多数都不能实施，因为药物的皮肤渗透都是以溶液的形式讨论的，或者未作任何特殊考虑，只将渗透增强剂加到压敏胶中，因此几乎不可能制成透皮吸收制剂。另外，在某些这样的专利中，使用了含有可引起皮肤刺激的有机酸的渗透增强剂。因此，从安全性的观点出发，他们存在一些问题。为了改善叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收作用而加入透皮渗透增强剂时，渗透增强剂有时渗出到膏药的表面，因此改变了制剂的特性。进一步，将增塑剂或渗透增强剂加到压敏胶中会引起粘着力的下降，结果使压敏胶留在了皮肤的表面。为了解决这个问题，已尝试加入硅酸酐(亲水性硅酸酐、疏水性硅酸酐)来增强粘着力(JP-A-3-291218，JP-A-4-299927，JP-A-4-312525)。然而，硅酸酐的加入导致一个问题，就是由此提高了膏药溶液的触变特性而妨碍使用。本专利技术(为解决上述问题而完成)的目的在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性的透皮吸收制剂。本专利技术的目的也在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性且具有极好贮存稳定性的透皮吸收制剂。为了解决上述问题，本专利技术人已进行了广泛的研究。结果发现，通过用具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物作为渗透增强剂可协同地提高叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用。本专利技术提供一种施用叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡的透皮吸收制剂，它包括含有压敏胶、叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡以及渗透增强剂的膏药层在其一个表面的支持物，其中，渗透增强剂含有具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物，并且膏药层含有至少10％(重量)的具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸异丙酯，条件是整个渗透增强剂的含量为25到50％(重量)。在单甘油酯中的脂肪酸基团的位置是任意的。当单独使用时，尽管本专利技术用作叔丁啡(盐酸盐)渗透增强剂的6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯或者十四烷酸异丙酯都不能产生理想的皮肤渗透作用，但这些物质组合使用能产生增强皮肤渗透的协同作用。当在高温下贮存该透皮吸收制剂时，以25至50％(重量)包含在制剂中的透皮渗透增强剂易于渗出到膏药的表面上。当渗透增强剂渗出到膏药表面时，产生了促进药物从制剂中释放的问题。本专利技术人已集中注意力来探讨这个问题，并且随后发现通过将水合硅酸加到膏药中可防止渗透增强剂的渗出并因此可抑制药物释放的改变。尽管水合硅酸和硅酸酐之间的区别为简单的存在或不存在结晶水，但将这些化合物加到本专利技术的制剂中所产生的特征却是大不相同的。那就是说，硅酸酐的加入引起不利现象，即，从制剂中释放的药物随时间的推移而减少，而水合硅酸的加入不引起随时间推移的改变。另外还有一个区别，即，因为触变的特性，采用硅酸酐使得难以使用，而用水合硅酸则容易使用，因此促进膏药层的形成。现在将详细描述本专利技术的透皮吸收制剂。本专利技术使用的支持物可由任何材料制成，只要包含在膏药层中的叔丁啡(盐酸盐)和渗透增强剂不能从中透过。支持物起膏药层保护剂的作用，同时也作为支撑底层。适于形成支持物的材料的实例包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯和金属箔。这些材料或者以单层膜的形式或者以多层压合形成的多层膜的形式来使用。也可以使用由此材料制成的纺织布或无纺布压在由此材料制成的膜上形成的多层膜。还可以使用由可渗透过药物或渗透增强剂的材料压合在由上述非渗透性材料制成的膜上所形成的多层膜。尽管只要能实现上述功能，支持物的厚度不受特别的限制，但从操作特性的观点出发厚度在2到100μm的范围内是合适的。本专利技术所使用的具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯的优选实例包括单己酸甘油酯和单辛酸甘油酯。例如，市售产品“Sunsoft 700P-2”(由Taiyo Kagaku Co.，Ltd.制造)可作此用。使用脂肪酸二酸甘油酯或三酸甘油酯是不合适的，因为这些物质抑制叔丁啡(盐酸盐)的吸收。当单独使用十四烷酸异丙酯时，它几乎不促进叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收。然而，十四烷酸异丙酯与具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯组合使用产生促进吸收的协同作用。作为十四烷酸异丙酯，市售产品“IPM-100(由NikkoChemicals Co.，Ltd.生产)可作此用。在本专利技术中，具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯与十四烷酸异丙酯的组合物被用作渗透增强剂。作为渗透增强剂，本专利技术制剂的膏药层中含有至少10％(重量)具有6到8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)十四烷酸异丙酯，而且整个渗透增强剂(即，单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的总量)在膏药中的含量范围为25到50％(重量)。药膏中包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种施用叔丁啡盐酸盐和／或叔丁啡的透皮吸收制剂，它包括具有膏药层在其一个表面上的支持物，该膏药层含有压敏胶、叔丁啡盐酸盐和／或叔丁啡和渗透增强剂，其中渗透增强剂含有具有６到８个碳原子的单脂肪酸甘油酯与十四烷酸异丙酯的组合物，且该膏药层含有至少１０％（重量）的具有６到８个碳原子的单脂肪酸甘油酯和至少５％（重量）的十四烷酸异丙酯，其条件是整个渗透增强剂的含量范围为２５到５０％（重量）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：德田祥一，二宫和久，福岛康裕，渡边重行，落合满，奥村睦男，细川祐子，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，日研化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]