甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂制造技术

一种优异的抗抑制药物，甲基萘氧噻吩丙胺的肠溶制剂如肠溶丸剂的形式，其中肠溶层含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术属于药物科学领域，并且本专利技术提供了一种抗抑郁药物甲基萘氧噻吩丙胺(duloxetine)的优异的肠溶制剂。在现代临床研究中，甲基萘氧噻吩丙胺是一种优先选用的抗抑郁药。例如，参见Wong等人的Neuropsycho-pharmacology，8，23-33(1993)，其中所述化合物以其研究编号命名为LY248686。甲基萘氧噻吩丙胺为(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，并且通常是以其盐酸盐的形式使用。本文中，术语“甲基萘氧噻吩丙胺”是指上述命名的特定对映体的盐酸盐。所生产的肠溶药物制剂具有下述作用方式，即产物通过患者的胃时不起变化，当离开胃并进入小肠时，它溶解并迅速地释放出活性组分。这种制剂形式早已被使用，并且通常是以片剂或丸剂的形式使用，其中活性组分在片剂或丸剂的中心部分，外面包有膜或薄膜，即“肠溶衣”，它在酸性环境中例如在胃中不溶解，而在近中性环境中例如在小肠中溶解。甲基萘氧噻吩丙胺的早期剂型和临床研究表明鉴于甲基萘氧噻吩丙胺在酸性溶液中的稳定性的特点，建议将其配制成肠溶制剂形式；基于生物利用度的研究发现在使用丸剂后可获得较高的血浆浓度、因而丸剂比片剂更理想；以及在制备常规肠溶制剂中还存在某些困难。更重要的是，发现甲基萘氧噻吩丙胺可与许多肠溶衣反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣。由于这种意想不到的交叉反应，丸剂形式的制剂存在药物释放方面的缺陷并且生物药效率较低。另外发现，制备在酸性环境下不被释放甲基萘氧噻吩丙胺而又具有较高药物载量的肠溶制剂是相当困难，这就增加了药物在胃中被释放出来的可能性，这与所希望的用药方式正好相反。本专利技术的专利技术人经过努力解决了上述问题以及其它问题，并且提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺的优异的肠溶制剂。本专利技术提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。本专利技术还提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂的制备方法，其包括a)制备由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；d)给药芯加上也可不加含有可药用赋形剂的隔离层；c)加上含有HPMCAS和可药用赋形剂的肠溶衣层，其中HPMCAS以水溶液形式或以悬浮液形式使用并且添加过程在流化床型设备中进行；d)加上也可不加修饰层。本文中，除非另有说明，所有百分比、比率、比例等都是以重量单位来计。所示肠溶产物的比例是指在除去溶解或分散了许多组分的水以后所得的干产物。下文将分别讨论丸剂中的各种组分和各层以及为了制备甲基萘氧噻吩丙胺丸剂加入不同组分的方法。药芯优选的丸剂药芯是通过在惰性珠粒上加上甲基萘氧噻吩丙胺层制得的。所述惰性珠粒是药物科学领域通常使用的珠粒，并且在所有工业化国家中都可以很容易买到。最优选的珠粒是在糖果业以及制药业中使用的由淀粉和蔗糖制备的珠粒。但也可以使用由任何可药用赋形剂制备的珠粒，所述可药用赋形剂例如包括微晶纤维素、植物胶、蜡等。惰性珠粒的首要特征是对于丸剂中的甲基萘氧噻吩丙胺和其它赋形剂以及对于最终服用丸剂的患者来讲均应呈惰性。当然，珠粒的大小取决于所要制备丸剂的大小。通常，丸剂可以小至0.1mm，或者大至2mm。为了得到所需的范围在约0.5-1.5mm的最终丸剂优选直径，珠粒优选为约0.3-0.8mm。为了提高各包衣层的均匀度以及最终产物的均一性，通常优选的是使珠粒具有尽可能窄的粒度分布。例如，为了得到不同绝对规格的可以接受的粒度分布，珠粒的粒度范围可以具体地是在如18-20U.S.目，20-25U.S.目或25-35U.S.目的范围内。显然，珠粒的量取决于所加各层的重量和厚度；通常，珠粒占产物的约15-70％。更具体地讲，珠粒占产物的约35-65％。当由惰性珠粒开始制备丸剂时，通常，将甲基萘氧噻吩丙胺包覆在珠粒上使药物的最终浓度达到产物的约1-15％。当然，甲基萘氧噻吩丙胺的量取决于所需的药物剂量以及服药者所需丸剂的量。甲基萘氧噻吩丙胺的剂量范围为1-50mg，更常见的是5-20mg，而通常丸剂的量是指常规明胶胶囊中含有的量。通过将明胶胶囊的体积与所需剂量进行比较，药剂师可以得出本专利技术产物中甲基萘氧噻吩丙胺的浓度范围在约1％-约15％。对于甲基萘氧噻吩丙胺的粒度还必须给予更多的注意，所述化合物可能以针状结晶沉淀出来，此针状结晶可能相当大。用很大的甲基萘氧噻吩丙胺针状结晶包衣珠粒可能相当困难，建议在将其用于本专利技术产物和方法之前，通过研磨或者通过其它方法使甲基萘氧噻吩丙胺的粒度小于约50μm。用甲基萘氧噻吩丙胺包衣珠粒的常规方法是“粉末包衣”法，其中将珠粒用粘性液体或粘合剂润湿，以粉末形式加入甲基萘氧噻吩丙胺并将混合物干燥。此过程通常是在工业化药厂中并且是在日常使用的设备中进行的。实际上，在本专利技术方法中的几个步骤中都使用到这种设备，因此，关于这种设备将在下文中详细讨论。从历史上讲，按类似于糖包衣的方法，在常规的包衣锅中进行此构成。此方法可以用于制备丸剂，但是此种设备气流量和干燥能力不足，限制了包衣的速度而且为了降低凝聚作用则会延长操作时间。另外，本专利技术产物可以在流化床设备(利用旋转处理)或者旋转台设备如Freund CF-制粒机(Vector Corporation，Marion，Iowa)中制备。旋转台设备典型地是由圆筒、可旋转台的底部组成。通过物料在静置的圆筒和旋转的底板之间的摩擦使得物料颗粒在运动中被包衣。为了干燥物料可以使用温热空气的方法，并且在流化床情况下，可以在物料上喷洒液体并与干燥速度之间形成平衡。本专利技术中，当使用粉末包衣时，使丸剂物料处于粘性状态，并使粉末粘合在其上，在这种情况下，连续或周期性地加入甲基萘氧噻吩丙胺并使其粘合到粘性丸剂上。当加完所有的甲基萘氧噻吩丙胺之后，停止喷洒并令物料在空气流中干燥。可适当或者常规性地将一些惰性粉末加到甲基萘氧噻吩丙胺中。甲基萘氧噻吩丙胺层中也可以加入其它固体物。当需要改善流动性、减少静电荷、防止大量聚集以及需要形成一个光滑表面时，可以加入这些固体物以改善包衣过程。可以使用的惰性物质例如滑石、高岭土和二氧化钛，润滑剂如硬脂酸镁，微粉二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮以及β-乳糖。这些物质的量在少则占产物的近1％，多则占产物的约20％的范围内。这些固体物应当是可产生光滑表面的小于50μm的精细颗粒。通过喷洒胶粘和粘性药物赋形剂使其变湿将甲基萘氧噻吩丙胺粘合到珠粒上，并经干燥形成坚固、粘结的膜。药物科学工作者熟知的并且常用的许多这类物质，多数为聚合物。优选的此类聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。另外，此类物质还包括例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和明胶。粘性赋形剂用量是在占产物的约1％-约5％的范围内，并主要取决于粘合到珠粒上的甲基萘氧噻吩丙胺的量。甲基萘氧噻吩丙胺也可以通过喷洒含有甲基萘氧噻吩丙胺的浆液类包衣到珠粒上，所述浆液中的甲基萘氧噻吩丙胺被悬浮于甲基萘氧噻吩丙胺层赋形剂的溶液中、溶于或悬浮于足够的水中以使浆液可喷洒。为了降低甲基萘氧噻吩丙胺的粒度，可以将此浆液用适于研磨悬浮液的设备磨细。以悬浮液形式研磨是较理想的，这是因为可以避免粉尘产生并能防止出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括ａ）由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；ｂ）可有可无的隔离层；ｃ）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯（ＨＰＭＣＡＳ）和可药用赋形剂的肠溶衣层；ｄ）可有可无的修饰层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1994-7-18 2762321.一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。2.根据权利要求1的丸剂，其中用铵离子部分中和HPMCAS到0％-25％的琥珀酸基团被中和的程度。3.根据权利要求2的丸剂，其中HPMCAS被部分中和到0％-15％的琥珀酸基团被中和的...

【专利技术属性】
技术研发人员：NR安德森，PL奥伦，T小仓，T藤井，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：US[美国]